概述
名称： 司美格鲁肽(Semaglutide)
别名： Ozempic、Wegovy、Rybelsus
治疗类型： 其他
靶点类型： 其他
适用病症： 阿尔茨海默病、帕金森病
美国FDA状态： 阿尔茨海默病（已终止）、帕金森病（二期临床试验）
公司： 诺和诺德(Novo Nordisk A/S)
已批准用途： 2型糖尿病、肥胖症、预防心肌梗死和中风
背景
司美格鲁肽是一种合成的长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，用于治疗糖尿病和肥胖，并降低心血管风险。Ozempic™是一种每周一次的注射剂型，而Rybelsus™是一种每日一片的药片。Rybelsus™于2019年9月获得美国FDA批准，成为首个无需注射的GLP-1类似物。用于减肥的Wegovy有药片和注射剂两种形式。司美格鲁肽还在日本和欧盟获得批准。
GLP-1是一种在肠道产生的激素，激活肠道、肝脏和胰腺中的受体以刺激胰岛素释放，并恢复胰岛素敏感性（综述见Knudsen和Lau, 2019）。在一些阿尔茨海默病患者中，有证据显示大脑存在胰岛素抵抗，这为测试司美格鲁肽作为阿尔茨海默病潜在治疗方法提供了理论依据。此外，大脑中表达的GLP-1受体参与学习和神经保护（During等, 2003）。司美格鲁肽和其他GLP-1类似物具有抗炎作用，进一步支持它们在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的治疗用途（综述见Reich和Hölscher, 2022）。其他GLP-1类似物，例如艾塞那肽(exendin-4)、利拉鲁肽(liraglutide)和利司那肽(lixisenatide)，在帕金森病或阿尔茨海默病的临床试验中产生了混合结果。
临床试验和实际使用证据表明，司美格鲁肽和其他GLP-1激动剂可降低糖尿病患者的痴呆风险。对三项大型司美格鲁肽和利拉鲁肽心血管结局试验数据的事后分析发现，与安慰剂相比，使用任一GLP-1激动剂的2型糖尿病患者发生痴呆的风险降低了53%（Nørgaard等, 2022）。一项使用电子健康记录的独立研究发现，在2型糖尿病患者中，使用司美格鲁肽的人与使用胰岛素或其他糖尿病药物的人相比，阿尔茨海默病诊断风险降低了40%至70%（Wang等, 2024）。司美格鲁肽和其他GLP-1激动剂似乎比其他类型的糖尿病药物更能降低痴呆风险（Di Giorgi等, 2024; Sun等, 2025; Tang等, 2024）。在一项研究中，司美格鲁肽在GLP-1药物中显示出最一致的阿尔茨海默病风险降低效果（Siddeeque等, 2024）。在这些分析中，较长的治疗时间通常导致更大的风险降低。
临床前研究表明，司美格鲁肽对阿尔茨海默病发病相关的多条通路有影响。一项基于细胞的研究表明该药物可增强自噬并减少细胞凋亡（Chang等, 2020）。在3xTg阿尔茨海默病小鼠模型中，司美格鲁肽改善了大脑葡萄糖摄取，改善了学习和记忆，并减少了Aβ斑块和tau缠结（Wang等, 2023）。使用APP/PS1模型的独立研究也报告了类似的积极结果（Zhang等, 2024）；其他研究则声称其能抑制小胶质细胞介导的神经炎症（Wang等, 2024; Zheng等, 2026）。相比之下，其他研究人员发现，尽管司美格鲁肽在5XFAD和APP/PS1小鼠中导致体重减轻并改善葡萄糖耐受性，但它并没有改变淀粉样斑块密度、炎症标志物或认知功能（Forny Germano等, 2024）。
据报道，该药物在tau蛋白病的啮齿动物模型中有效（Zhang等, 2025; Elbadawy等, 2025），在帕金森病（Zhang等, 2019; Zhang等, 2018）和中风（Yang等, 2019）模型中也有效。在大鼠或小鼠中，司美格鲁肽不能轻易穿过血脑屏障，尽管它确实出现在下丘脑中（Salameh等, 2020; Lee等, 2023）。据称它通过减少外周和中枢炎症发挥作用（如de Paiva等, 2024; Rausch等, 2026预印本）。在APP/PS1小鼠中，鼻内给药并未导致药物进入大脑（Abdulhameed等, 2024）。
研究发现
2018年9月，奥斯陆大学的研究人员注册了一项针对帕金森病的司美格鲁肽二期临床试验。该研究计划招募120名新诊断的帕金森病患者，他们将接受每周一次1毫克药物或安慰剂注射，持续两年，随后再进行两年的开放标签给药。根据注册信息，该试验尚未开始招募。
2020年，一项针对60名轻度阿尔茨海默病患者的司美格鲁肽药片二期a试验获得阿尔茨海默协会"Part the Cloud"计划的资助。根据clinicaltrials.gov上的信息，该研究计划于2025年9月在伦敦帝国理工学院开始，持续到2028年12月。参与者将服用Rybelsus™或安慰剂一年，主要结局是安全性和耐受性。次要终点将使用SV2A PET配体[18]F SynVesT-1评估突触密度变化（Naganawa等, 2021）。
2020年12月16日，诺和诺德宣布将评估司美格鲁肽在早期阿尔茨海默病患者中的效果（参见新闻稿）。计划从2021年上半年开始，三期a项目计划招募3,700人，接受为期两年的每日一次14毫克司美格鲁肽药片或安慰剂治疗。该公司表示，这一决定基于对GLP-1在临床前模型中的数据、涉及患者登记和保险索赔数据库的真实世界研究，以及司美格鲁肽和利拉鲁肽心血管结局试验数据的事后分析的评估。
2021年5月，该公司开始了两项三期试验，EVOKE和EVOKE Plus。每项试验计划招募1,840名因阿尔茨海默病导致轻度认知障碍或轻度痴呆的患者，通过淀粉样蛋白PET或脑脊液Aβ42确认。这两项试验完全相同，只是EVOKE排除了患有皮层下血管疾病的参与者，而EVOKE Plus则没有。药物剂量与2型糖尿病相同，根据副作用逐步增加，最高可达每日一次14毫克Rybelsus™，同时继续使用标准的阿尔茨海默病药物。唯一的主要结局是两年后CDR-SB的变化。次要结局包括其他标准认知和功能量表，以及心血管事件和中风。试验包括一年的延伸期。子研究分析了199名患者的脑脊液生物标志物，以及23名患者的脑脊液和血液多组学和免疫细胞。到2023年中，两项研究均已完全招募，并在40个国家的400多个中心进行。试验方案已发表（Cummings等, 2025）。
两项试验于2025年9月完成两年治疗。2025年11月24日，该公司宣布司美格鲁肽在两项试验中均未能减缓疾病进展（新闻稿）。公司终止了一年的延伸期。根据2025年12月CTAD会议上的报告，主要和次要结局均未发生变化（2025年12月会议新闻；幻灯片）。阿尔茨海默病的tau、炎症和神经退行性变生物标志物在脑脊液中改善了10%或更少，但在血浆中没有改善。治疗后血液炎症标志物高敏C反应蛋白下降了约30%。在一张海报上，公司提供了证据表明司美格鲁肽进入了大脑，尽管经过三个月的治疗后，其水平仅达到血浆水平的0.4%。试验结果经过同行评审后发表（Cummings等, 2026）。
更多数据在2026年3月的AD/PD会议上展示。在对汇总试验结果的预先计划分析中，司美格鲁肽并未延迟从轻度认知障碍开始的受试者向痴呆的进展。司美格鲁肽导致体重减轻，在基线体重较高的人群中观察到更大的体重减轻。血浆药物浓度和暴露量被证实与之前用于肥胖的试验相符。血液药物水平与体重减轻相关，但与CDR-SB变化无关。安全性与之前的糖尿病试验相似，没有意外发现，也没有为早期阿尔茨海默病的老年参与者确定特定的安全问题。探索性亚组分析发现，性别、年龄、种族、体重或糖尿病状况对CDR-SB、ADAS-Cog13或ADCS-ADL-MCI没有显著影响。生物标志物分析显示，脑脊液中的p-tau181、p-tau217、YKL-40、总tau和神经颗粒素显著降低了10%或更少。两年后，血浆GFAP和NfL增加了5%至7%。在这个大群体中，基线血浆p-tau217或eMTBR-tau243可预测进展率，两者结合改善了对试验期间CDR-SB变化的预测。
2022年8月，一项研究开始评估司美格鲁肽对淀粉样蛋白阳性人群大脑中tau积累的影响，这些人无论是否患有糖尿病，都无或有轻度认知障碍（Koychev等, 2024）。英国牛津大学的这项研究将对88名参与者进行为期一年的14毫克每日一次口服司美格鲁肽或安慰剂治疗，主要结局是tau-PET的变化。次要结局涉及司美格鲁肽作用的潜在机制，包括通过TSPO-PET和GFAP蛋白水平测量的脑部炎症，以及Aβ、磷酸化tau和神经丝轻链的血液生物标志物。其他结局包括MRI测量的海马体积、认知、生活质量、身体活动和昼夜节律。由诺和诺德支持的该试验预计将于2027年8月完成。
2023年6月，诺和诺德开始了一项小型研究，研究司美格鲁肽如何影响阿尔茨海默病患者的免疫系统。24名参与者接受了12周的每周皮下注射，使用笔式注射器，最终剂量为每周1毫克。经过12周的安慰剂对照期后，所有参与者将接受每周1毫克的开放标签治疗一年。主要终点是通过单细胞RNA测序评估血液和脑脊液中免疫细胞的基因表达变化。次要结局是安全性和血液中司美格鲁肽的浓度。该研究于2025年9月完成，结果在2026年3月的AD/PD会议上展示。治疗12周后，血液或脑脊液细胞中差异表达基因的数量在司美格鲁肽组和安慰剂组之间没有差异。与安慰剂组略有增加相比，脑脊液蛋白生物标志物p-tau181、总tau和神经颗粒素分别从基线显著降低了8.3%、6.6%和8.6%。脑脊液蛋白质组学和测序分析发现免疫细胞特征的修饰，表明细胞杀伤和炎症减少，小胶质细胞先天免疫功能增强。
2023年11月，日本研究人员开始招募帕金森病患者的二期研究（Kimura等, 2025）。这项安慰剂对照试验招募了99名患者，接受36周的治疗，主要结局是根据MDS-UPDRS第3部分评估的运动症状。计划于2026年3月完成。
2024年1月，以色列Sheba医学中心的研究人员开始了一项关于司美格鲁肽药片与鼻内胰岛素联合使用对轻度认知障碍和代谢综合征人群影响的研究。该试验将招募80名参与者分为四组，他们将接受每种治疗配合适当的安慰剂、两种治疗或仅安慰剂，为期一年。主要结局是认知功能、脑血流量和大脑葡萄糖摄取。预计将于2027年12月完成。试验方案已发表（Davidy等, 2024）。
2026年1月，一项二期研究计划开始评估Rybelsus™对180名早期阿尔茨海默病患者认知障碍的影响。参与者将单独服用Rybelsus™，或与坎地沙坦、维生素D和加强口腔卫生联合使用，或使用安慰剂，持续18个月。主要结局将是蒙特利尔认知评估。
有关这些司美格鲁肽试验的详细信息，请参见clinicaltrials.gov和WHO注册表。
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