美国能源部SLAC国家加速器实验室和劳伦斯伯克利国家实验室（伯克利实验室）的研究人员利用高强度X射线，开创了一种设计具有靶向功能蛋白质的创新方法。他们的方法产生了新的见解，使研究团队能够将单一设计蛋白质转化为两种具有完全不同功能的新蛋白质——其中一种是迄今为止活性最高的设计酶。
在发表于《自然·化学》杂志的研究中，加州大学旧金山分校（UCSF）团队首次将小分子片段如何与设计蛋白质结合的X射线研究（称为晶体学片段筛选）与一种用于设计蛋白质的方法（称为定向进化）相结合。这一突破性方法可能为改进酶和药物等提供更简单的方式。
UCSF的博士后研究员、该论文作者萨加尔·巴塔查里亚（Sagar Bhattacharya）表示："我们新颖的蛋白质设计策略同时探索了化学空间和序列空间的格局，有助于快速设计功能性蛋白质。与通常需要5-10轮或更多的定向进化相比，我们仅通过两轮定向进化就实现了酶活性提高10倍的成果。"
利用自然的"动力源"
几十年来，研究人员一直在使用定向进化来设计专门针对单一功能的蛋白质，例如催化化学反应的酶。通过从头创建新蛋白质（一种称为从头蛋白质设计的技术），研究人员可以通过运行计算机模拟、测试其能力、根据结果重新设计其结构并迭代此过程，直到获得所需的功能。
然而，研究人员一直想知道这些设计蛋白质是否表现得像天然蛋白质。专业蛋白质能否微弱地结合其他类型的分子——这种特性被称为"多能性"？最重要的是，它们能否被用作完全不同专业领域的起点？
为回答这些基本问题，由詹姆斯·弗雷泽（James Fraser）和威廉·德格拉多（William DeGrado）教授领导的UCSF团队意识到他们需要一种新的设计方法。定向进化给了他们一个起始蛋白质。但是，考虑到可能与该蛋白质结合的无限分子，他们还需要一种有效方法来搜索能够与目标蛋白质结合的候选小分子片段，并评估哪些是成功的。
研究人员在国家实验室的光源设施中将片段筛选与X射线晶体学相结合。这种技术在药物发现中被广泛使用，它揭示了哪些小分子片段与目标蛋白质结合以及它们在何处结合。尽管长期以来一直用于天然蛋白质，但晶体学片段筛选直到现在才被用于设计蛋白质。
利用强大X射线筛选候选物
该团队从一种已知的专业蛋白质开始，这种蛋白质能够与"抗凝血"药物阿哌沙班（apixaban）结合，称为阿哌沙班结合螺旋束（ABLE）。
在选择了320个候选片段后，他们通过将片段与ABLE浸泡在一起创建了样本晶体。接下来，他们在SLAC的斯坦福同步辐射光源（SSRL）和伯克利实验室的先进光源（ALS）上筛选这些晶体，希望获得一些成功的结合。结果出乎意料，有43个片段与ABLE微弱结合，其中39个在与阿哌沙班相同的位点结合，这表明ABLE的行为与天然蛋白质相似。
在此基础上，该团队通过结合AI模型的定向进化和计算机建模重新设计了蛋白质，使其与能够将ABLE转化为两种新蛋白质的片段结合：一种酶（KABLE，Kemp消除酶ABLE）和一种能够"发光"的化合物（荧光ABLE），后者可用作生物传感器。该团队已成功操控ABLE的"多能性"，使其专门针对两种新功能。
进一步测试表明，KABLE的活性创纪录地比其他任何设计酶高出10倍。
另一个意外结果是ABLE的简单形状如何能够进化成强大的酶。"通常，酶具有非常复杂的形状或折叠，"弗雷泽说。"ABLE的设计是一个螺旋，这是最简单的蛋白质设计。考虑到自然界已经付出了巨大努力来进化出更复杂的折叠和结构以催化反应，我们能够赋予这种简单形状如此强大的催化能力，这一点非常令人惊讶。"
弗雷泽指出："研究人员在蛋白质设计方面一直努力制造高活性的酶。但在这里，我们采用了这种非常简单的方法，通过定向进化，我们改进了一种酶，使其活性更高。"
研究人员表示，KABLE的成功为例如设计用于催化反应的低毒性酶或为制药合成复杂分子打开了大门。
SSRL结构分子生物学部门主任艾娜·科恩（Aina Cohen）表示："这项工作巧妙地将来自同步辐射的高分辨率结构数据与强大的AI模型相结合，揭示了如何将微弱的片段相互作用进化为高效的新功能。这种创新策略可能会在为医学、化学和制造业应用设计定制酶方面带来重大突破。"
出版详情：
陈(Y. Chen)等人，《从设计的多能结合蛋白中产生特异性结合与催化作用》，《自然·化学》(2026)。DOI: 10.1038/s41557-026-02125-6。
期刊信息：《自然·化学》
来源：SLAC国家加速器实验室
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