司美格鲁肽治疗重度抑郁症患者认知功能障碍的随机临床试验 - 认知障碍

亮点

我们测试了司美格鲁肽治疗重度抑郁症(MDD)患者认知功能障碍的疗效
司美格鲁肽对改善主要结局(执行功能)无效
在二次分析中，司美格鲁肽改善了整体认知功能并导致体重减轻
司美格鲁肽安全，对抑郁症状或自杀意念无影响

背景与意义

认知障碍是重度抑郁症(MDD)的核心特征，目前尚缺乏有效治疗方法。有证据表明，胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RAs)可能具有促认知作用。多伦多大学健康网络的研究人员测试了GLP-1RA类药物司美格鲁肽治疗MDD患者认知功能障碍的疗效。采用双盲、安慰剂对照设计，他们发现司美格鲁肽未能有效改善主要结局指标(执行功能)。在二次分析中，司美格鲁肽改善了整体认知功能，并导致临床上显著的体重减轻。这是首次在情绪障碍患者中进行的此类试验，结果强化了GLP-1RAs的安全性，并支持在神经精神疾病人群中进一步开展此类药物的试验。

摘要

背景

有证据表明胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RAs)可能具有促认知作用。此前尚无随机临床试验评估GLP-1RA对重度抑郁症(MDD)成人患者认知功能障碍治疗的有效性和安全性。

方法

这是一项为期16周的随机、双盲、安慰剂对照平行组试验(NCT04466345)。符合条件的成年患者符合DSM-5定义的MDD标准，表现出治疗前认知功能障碍证据，且超重/肥胖。患者被随机(1:1)分配接受辅助安慰剂或14毫克口服司美格鲁肽。主要结局指标是包含数字符号替换测试、Stroop测试和n-back测试的执行功能综合评分。次要结局包括整体认知综合评分、功能测量、抑郁症状严重程度、自杀意念和体重。

发现

72名参与者被随机分配至口服司美格鲁肽组(n=35)或安慰剂组(n=37)。司美格鲁肽未能改善执行功能(校正Z评分差异[司美格鲁肽-安慰剂]：0.32，95%置信区间[CI]：-0.92至1.58，p=0.60)。预先计划的二次分析显示，司美格鲁肽对整体认知(2.39，95% CI：0.19至4.60，p=0.03)和体重(kg)(校正平均差异-6.03，95% CI：-8.76至-3.29，p<0.001)有治疗效果。治疗对抑郁症状严重程度或自杀意念频率无影响。司美格鲁肽组常见胃肠道副作用，无严重不良事件。

结论

司美格鲁肽未能改善执行功能；二次分析结果表明其对特定认知领域有影响。司美格鲁肽对MDD患者安全。

资金支持

本工作由医师服务公司基金会(Physicians' Services Incorporated Foundation)资助。

引言

认知功能是重度抑郁症(MDD)病理学的核心维度。多项研究表明，25%-50%的患者表现出显著的认知缺陷(定义为至少在一个认知领域低于平均值超过1个标准差)。现有证据表明，MDD患者的多个认知领域受到影响，包括执行功能、处理速度、学习/记忆以及注意力/集中力。执行功能涉及计划、启动、排序、监控和行为抑制过程。这些不同的功能对情绪障碍患者的社交、人际关系和工作相关功能至关重要。重复的证据表明，MDD中的执行功能障碍是心理社会功能和患者报告健康结果的关键中介因素，独立于同时出现的情绪症状。目前批准的MDD治疗方法在治疗认知障碍方面大多无效，因此情绪症状的恢复往往并不伴随认知功能的改善。

代谢功能障碍与认知障碍相关。肥胖和2型糖尿病(T2DM)一直与认知功能障碍和痴呆风险增加相关。相反，多项研究表明，在情绪障碍患者中，超重/肥胖患者的神经认知功能比正常体重患者更受损；而在糖尿病人群中，共病抑郁症与更差的认知结果相关。因此，研究已探讨抗糖尿病药物作为各种人群中认知功能障碍治疗的潜力。特别是，胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RAs)的神经精神效应越来越受到关注。临床前研究的一致结果表明，GLP-1RAs的给药会产生促认知效果。例如，对喂食高脂饮食的小鼠(一种通常导致认知表现下降的模型)进行的研究记录了GLP-1RAs的保护作用。临床研究进一步支持这些发现。两项随机临床试验(RCTs)报告称，使用GLP-1RA利拉鲁肽治疗可改善糖尿病前期或T2DM肥胖受试者的记忆和注意力。此外，一项大型RCT记录到，度拉鲁肽将T2DM患者发生显著认知障碍的风险降低了14%。在一项初步的概念验证研究中，我们的团队先前记录了情绪障碍患者在使用利拉鲁肽治疗后执行功能测量指标的显著改善。

基于这些发现，我们旨在开展一项口服司美格鲁肽的随机、双盲、安慰剂对照试验，进一步评估GLP-1RAs在MDD人群中的潜在促认知作用(ClinicalTrials.gov: NCT04466345)。考虑到MDD中执行功能障碍的普遍性和影响，我们选择这一领域作为主要结局指标。在严重精神疾病中开发有效的促认知干预措施一直是一个重大挑战，目前监管机构尚未批准针对这一特定适应症的任何治疗方法。因此，在设计这项RCT时，我们纳入了来自指南和先前测试促认知治疗疗效工作的建议。主要原因是，MDD中的认知症状高度异质，相当一部分MDD患者认知功能相对完好，我们旨在确定司美格鲁肽在预先基于认知障碍富集的人群中的疗效。此外，排除了严重抑郁症的参与者，纳入标准允许招募缓解或轻度抑郁的患者，以最大限度地减少伪特异性问题，因为抑郁症状严重程度的波动(由于治疗或试验相关效应，如向均值回归)可能导致非特异性认知改善。

人口统计学和临床特征

72名参与者被随机分配至口服司美格鲁肽组(n=35[49.7%]；平均[标准差]年龄，38.17[11.79]岁；18名女性[51.4%])或安慰剂组(n=37[51.3%]；平均[标准差]年龄，40.27[9.32]岁；19名女性[51.3%])。55名参与者(76.38%)完成了全部16周；治疗组间研究完成率的差异无统计学意义(司美格鲁肽：35名中的28名[80%]；安慰剂：37名中的27名[73%]；p=0.483)。