本周一，美国卫生与公众服务部部长小罗伯特·F·肯尼迪和美国食品药品监督管理局（FDA）局长马蒂·马卡里博士宣布，经过20年，他们正在纠正一项医疗错误——马卡里称之为"现代医学最大错误之一"——推动取消针对更年期症状激素疗法的"黑框警告"。
FDA通过取消针对含雌激素产品的心脏病、乳腺癌和潜在痴呆风险的全类别黑框警告，预计将扩大一种马卡里形容为"影响力堪比抗生素和疫苗"的疗法的获取渠道。
马卡里将这项延续22年的广泛警告归咎于被曲解的 flawed 研究，称其已演变为教条和"医学界思维定式"，导致人们对女性更年期"情绪波动、夜间盗汗、体重增加、潮热甚至离婚"等问题产生恐惧和忽视。他盛赞"许多人都不了解，甚至医生也鲜少知晓的深远长期健康益处"。"激素替代疗法挽救了婚姻，将女性从抑郁中解救出来，避免孩子失去母亲，"马卡里表示。
肯尼迪在包括其妻子和两个女儿的听众面前指出，提供雌激素或雌激素与孕激素组合的处方药丸、乳霜、喷雾、贴片和注射剂，可显著降低女性患心脏病和痴呆症的风险，甚至延长寿命达十年。
治疗女性的医师们对决策部分表示赞赏，但担忧基于过时或选择性数据可能过度夸大激素益处。一些专家认为，将黑框警告从所有形式的激素疗法（特别是将雌激素输送到全身的药丸）中移除缺乏科学依据，淡化了长期使用的实际风险。他们强调这些并非奇迹药物，且益处与风险因人而异。
"我非常担心在未理解数据的情况下对激素替代疗法的过度推崇，"克利夫兰诊所女性心血管中心医学主任、介入心脏病专家莱斯利·曹博士表示。曹是2023年发表的一项综合研究综述的主要作者，该综述详细阐述了不同年龄和健康史女性使用激素疗法的风险与益处。
曹与其他专家表示，当前需要更好的平衡。他们呼吁FDA官员和医生将激素疗法视为具有双重效益与风险的普通药物，并提醒激素疗法已非治疗更年期症状的唯一选择。
在大肆宣扬激素益处后，马卡里强调医生和患者将决定使用何种治疗及持续时间。他表示政府并非医生。"我们希望人们与医生沟通，"他说，"我们希望医生掌握正确信息，这意味着要移除这些吓人的黑框警告，将细致讨论纳入药品说明书。"
FDA立场转变历程
2002年，一项名为"妇女健康倡议"的大型政府资助随机对照试验被外部专家小组提前终止。该数据安全监测委员会实时监控结果后认定，服用雌激素与孕激素组合的风险已超过研究参与者的获益。
经详细分析研究结果，FDA于2003年要求在产品标签中以黑框警告显著标注含雌激素疗法的风险。
女性随即大规模停止使用激素疗法。
"基本上，我们从人人希望将雌激素加入饮用水预防心脏病，转向因黑框标签而不敢使用，"斯坦福预防研究中心医学教授、"妇女健康倡议"原始研究者之一的玛西娅·斯蒂法尼克博士表示，"如今我们又回到'让我们移除黑框标签'的阶段，感觉确实走完了一个循环。"
新证据表明，皮肤应用的激素在体内代谢方式不同于全身性雌激素疗法，因此风险可能更低。多年来，女性健康倡导者一直主张，这些笼统警告不公平地将皮肤和阴道黏膜应用的雌激素与提高血液雌激素水平的药丸和注射剂混为一谈。
马卡里本周表示，FDA决定取消大部分黑框警告（仍会警告有子宫女性单独使用雌激素会增加子宫内膜癌风险）是基于今年早些时候举行的专家小组讨论及机构自身"对最新科学证据的全面审查"。马卡里称FDA工作人员科学家们热情推荐此举，其证据审查将在日后公布。
周二，一位熟知FDA计划的人士表示，马卡里所指是马卡里与其他三位FDA官员在《美国医学会杂志》（JAMA）上合著的"观点文章"。（在利益冲突声明中，文章注明马卡里从其2024年著作《盲点：当医学出错及其对健康的影响》的销售中获得版税，该书有一章专述激素疗法。）
"这篇JAMA文章本质上就是如此。FDA进行了全面审查，"该要求匿名的人士表示，因其未获授权向媒体分享信息。
但JAMA"观点"并非研究人员和监管机构通常用于评估治疗益处与风险的详细研究综述，而是一份引用精选研究支持其论点的立场声明。
例如在周一的发布会上，马卡里举出一项2023年"来自《癌症》杂志"的研究，称其"结论显示40多项观察性研究一致表明冠心病风险降低30%至50%"。但马卡里引用的研究并非出自美国癌症协会出版的高引用医学期刊《癌症》，而是来自不太知名的《癌症杂志》。马卡里也未提及该论文中指出"随机对照试验表明，对所有年龄段（通常45-90岁）女性的分析显示，[激素替代疗法]对[冠心病]无净效应"的句子——即与安慰剂相比，服用含雌激素激素疗法的女性在心脏病方面未显示净收益。
卫生与公众服务部（HHS）决策情况说明中的其他研究引用——包括支持"激素疗法可降低女性心脏病风险50%"的声明——来自数十年前且未包含近期科学发现的研究综述。支持"激素疗法可降低女性痴呆风险65%"的引用源自2005年一项针对343名女性的较小型丹麦研究。
专家指出，FDA用于监管决策的证据类型及广度至关重要。
匹兹堡大学医学院女性健康研究助理院长丽贝卡·瑟斯顿博士指出，FDA移除黑框警告的决定"偏离了常规流程"。过去，该机构在考虑移除如糖尿病治疗药物艾可拓（Avandia）的黑框警告时（2013年移除）遵循了"截然不同的规程"。2016年移除戒烟药物畅沛（Chantix）黑框警告时，该机构"遵循了类似步骤"，包括审查新数据并召集咨询委员会。
周一被问及为何FDA未召集咨询委员会审查所有激素疗法数据并向机构提供建议时，马卡里表示因为此类委员会"官僚化、耗时长、常存利益冲突且成本高昂，因此我们可以作为医学专家小组自发进行活跃而全面的讨论。"
寻求更平衡的方法
今年7月FDA激素疗法专家组会议上，许多专家为特定激素产品类别的警告移除发声：阴道雌激素。
包括美国妇产科医师学会和更年期学会在内的医学组织近十年来一直呼吁移除这些产品的警告。FDA曾在2018年拒绝移除阴道雌激素产品黑框警告的请愿，理由是缺乏其安全性证据。
阴道雌激素可预防阴道壁组织变薄干燥，避免导致性交疼痛和尿路感染。布里格姆妇女医院预防医学主任乔安·曼森博士表示，插入阴道的雌激素停留在该组织中，似乎不影响血液水平。
"针对局部阴道雌激素的黑框警告不当。它缺乏证据支持，导致许多女性无法受益于这种安全有效的常见致残性疾病治疗药物，"曼森表示。
已制定激素疗法使用指南的四个主要医学学会——美国妇产科医师学会、更年期学会、美国临床内分泌学家协会和内分泌学会——告知CNN，FDA在做出移除含雌激素产品黑框警告的新决定前未与他们联系。
本周，一些专家表示，FDA在移除系统性疗法（如不限于局部区域而流经全身的药丸或注射剂）警告方面做得过头，特别是在缺乏任何新临床试验证据的情况下。
"卫生与公众服务部和FDA声称移除激素替代疗法黑框警告将'恢复女性健康的黄金标准科学'。事实恰恰相反。这些治疗存在明确记载的心血管、认知和癌症安全风险，"公共公民健康研究小组健康研究员尼娜·泽尔德斯周一在声明中表示。泽尔德斯指出，关于激素可延长寿命并预防痴呆和心脏病的说法超出了这些产品的批准用途：治疗更年期症状和预防骨质疏松症的骨质流失。
"FDA高级官员关于激素替代疗法对未经批准适应症有效性的未经证实说法，损害了公众对该机构决策的信任，"泽尔德斯表示。
美国妇产科医师学会会长史蒂文·弗莱施曼博士表示，该组织支持FDA移除黑框警告的决定，认为此举必将鼓励女性与医生就使用激素疗法进行更多对话。不过弗莱施曼警告称，并非所有激素疗法产品风险相同。
"重要的是要区分，系统性雌激素产品——如口服雌激素和透皮贴片、凝胶及喷雾——与低剂量阴道雌激素具有不同的安全特征。与其他所有药物一样，系统性雌激素产品并非没有风险，其使用应基于患者与临床医生之间的个体化对话，"他在声明中表示。
激素证据的现状
综合来看，专家认为仍无足够证据表明长期服用激素可预防衰老相关慢性疾病。
"大多数绝经后女性可能可以接受激素替代疗法，"克利夫兰诊所的曹博士表示，"但我们现在从多年激素替代试验中得知，某些女性在开始治疗前需谨慎讨论并进行风险收益分析。若女性有高血压、高胆固醇或超重，我们应在开始激素替代疗法前暂停并讨论利弊。"
有充分证据表明某些激素疗法可降低髋部骨折风险（许多老年人难以从中恢复）。FDA于1988年批准激素疗法用于骨质疏松症。一项研究估计，每年激素疗法使用使髋部骨折风险降低约6%，弗雷明汉心脏研究数据发现，当前使用者髋部骨折风险降低65%，既往使用者降低约30%。
但激素疗法并非治疗骨骼健康的唯一药物，专家建议女性在决策前与医生权衡所有选项。
有人担忧FDA在移除所有类型激素疗法（尤其是使全身暴露于激素并可能使危险血栓风险增加五倍的药丸）警告时矫枉过正。
"对于系统性疗法，我更倾向于对标签进行更细致的修改，"加州大学圣地亚哥分校医学临床教授辛西娅·斯图恩克尔博士表示，"我认为某些雌激素制剂，特别是口服制剂，黑框警告仍然相关。对于'妇女健康倡议'中使用的激素疗法组合，我认为这些警告依然适用——这些数据正源于此。"
透皮雌激素乳霜、凝胶、贴片和喷雾似乎不像药丸那样经肝脏代谢。因此有证据表明，透皮雌激素形式可能不会像药丸那样提高血栓风险。
"若仅针对阴道制剂，我们许多人长期以来一直认为这样做很有道理，"斯图恩克尔表示。
其他专家担忧医生和患者会将FDA行动误解为在所有女性中使用激素的绿灯。梅奥诊所医师、更年期学会医学主任斯蒂芬妮·福比恩博士表示，已有绝经过后女性前来咨询要求服用雌激素。有人甚至询问是否应为耳鸣（耳内鸣响）及改善同型半胱氨酸和胆固醇等心脏健康指标而服用。
"处境很奇怪，"福比恩说，"面对每位患者，我都在想'好吧，我们到底站在哪一边？'"福比恩发现她不可避免地要与患者进行两种截然不同的激素疗法对话：要么强调"它不是抗衰老药物，不应滥用"，要么说明"它不会真正害死你。我保证这是安全疗法，可用于缓解潮热"。
匹兹堡大学瑟斯顿在《美国医学会杂志·内科学》近期发表的"观点"中表示，她希望此次女性及其医生不会将激素疗法视为奇迹药物，而是像对待其他药物一样审慎考虑。
"它有风险也有益处，有适应症也有禁忌症，但它既非灵丹妙药也非毒药，"瑟斯顿表示。
每位女性都不同，每位女性在围绝经期和绝经期的需求都是独特的。近年来，FDA甚至批准了两种可帮助女性管理潮热的非激素药物：Veozah和Lynkuet。
她强调患者和医生应仔细考虑选择。"女性理应拥有多种不同选择，"瑟斯顿说。
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