肥胖与高血压常常相伴出现，继而引发心脏问题。这是一条令人担忧的连锁反应，尤其重要的是，心血管疾病目前仍是全球首要死因。
长期以来，核心问题很简单：为何如此？人们知道体内多余脂肪与高血压相关，但其中的生物学机制始终模糊不清。脂肪曾被视为被动的储存组织，只是静静堆积。新研究表明脂肪绝非被动，特定类型的脂肪既能推高血压，也能帮助维持血压稳定。
并非所有脂肪作用相同
本研究聚焦于产热型米色脂肪。这种脂肪组织帮助人体消耗能量，不同于主要储存热量的白色脂肪。
米色脂肪的功能更接近棕色脂肪——新生儿和许多动物体内存在的产热脂肪，在部分成年人的颈肩部位也能发现。这至关重要，因为早期临床证据显示，拥有棕色脂肪的人患高血压的风险更低。但此前证据仅能证明相关性，无法证实棕色或米色脂肪是实际作用因素。
为获取确证，研究人员需要建立严格对照：除脂肪类型外其他条件完全相同。
聚焦单一变量的小鼠模型
保罗·科恩（Paul Cohen）领导洛克菲勒大学韦斯利·R·扬韦分子代谢实验室，并在纪念斯隆-凯特琳癌症中心接诊患者。科恩团队构建了无法形成米色脂肪的小鼠模型——在小鼠体内，这种产热脂肪库最接近成年人类的棕色脂肪。
"我们早已知晓肥胖会增加高血压和心血管疾病风险，但潜在生物学机制从未被完全理解，"科恩表示，"现在我们明确：影响血管功能和全身血压调节的并非脂肪本身，而是脂肪类型——此处特指米色脂肪。"
研究团队聚焦米色脂肪特性，仅在脂肪细胞中删除Prdm16基因。这些小鼠除关键特征外均健康：脂肪细胞无法维持米色特性。
"我们已知产热脂肪组织（棕色脂肪）与高血压存在关联，但对其作用机制毫无头绪，"科恩实验室博士后玛夏·科南（Mascha Koenen）说。
米色脂肪消失后的变化
实验结果显著：工程小鼠血管周围的脂肪开始表现得更像白色脂肪。
这种转变伴随白色脂肪标志物出现，包括血管紧张素原——一种会升高血压的关键激素前体。
小鼠血压和平均动脉压显著升高，血管也发生物理性改变。组织分析显示血管周围堆积了僵硬的纤维物质。
当研究人员测试这些动物的动脉时，血管对血管紧张素II（人体最强的升压信号之一）表现出异常强烈的反应。
换言之，收缩血管的系统变得敏感且过度反应。
"我们不希望模型模拟肥胖与瘦削个体的对比，"科南解释道，"我们只保留脂肪细胞是白色或米色这唯一变量。因此这些工程小鼠代表健康个体，只是恰好缺乏棕色脂肪。"
这种严谨设计使结论无可辩驳：仅失去米色脂肪特性就足以推高血压，无需肥胖或炎症因素干扰。
隐藏酶触发关键开关
那么，改变后的脂肪究竟如何向血管传递信号？
团队通过单核RNA测序发现，当米色脂肪缺失时，血管细胞会启动与僵硬纤维组织相关的基因程序。
这类硬化使血管弹性降低，迫使心脏更费力泵血，最终导致血压升高。
研究人员锁定脂肪细胞自身发出的信号，测试了失去米色特性的脂肪细胞所分泌的介质。
米色脂肪特性丧失的影响
实验表明，将这些液体转移至血管细胞，即可独立激活纤维组织基因程序。这指向脂肪细胞释放的"混合物"中存在关键物质。
通过分析大型基因和蛋白质表达数据库，研究人员锁定了QSOX1酶——该酶此前已与癌症中的组织重塑相关联。
关键转折在于：米色脂肪通常会抑制QSOX1。当米色特性丧失时，QSOX1过度产生，最终引发高血压级联反应。
为验证QSOX1是否起核心作用，团队构建了同时缺失Prdm16和Qsox1基因的小鼠。
这些小鼠虽无米色脂肪，却未出现血管功能障碍。该结果确认QSOX1处于关键驱动位置。
人类血压关联证据
研究不止步于小鼠实验。在大型临床队列中，携带PRDM16基因突变的人群血压更高。
这与小鼠实验结果一致：Prdm16缺失会激活QSOX1，推动系统走向高血压。
研究人员将此方法称为"逆向转化"：临床医生发现患者规律，通过实验室模型解析机制，再将认知回归人类疾病。
本研究揭示了脂肪与血管间不依赖肥胖本身的直接通讯通路。
其实际价值在于提供更精准的治疗思路。高血压现有多种有效药物（如靶向血管紧张素信号的药物），而本研究建议新方向：开发靶向产热脂肪与血管壁分子对话的疗法，QSOX1可能成为关键靶点。
"我们对这些分子联系的认知越深入，就越能迈向根据个体医学与分子特征推荐靶向治疗的新时代，"科恩强调。
完整研究已发表于《Science》期刊。
图片来源：洛克菲勒大学韦斯利·R·扬韦分子代谢实验室
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