科学家首次系统性地研究了化疗对健康组织的遗传影响。
来自惠康桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）、剑桥大学（University of Cambridge）、剑桥大学医院NHS基金会信托（Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, CUH）及其合作者的研究团队，分析了23名接受过多种化疗药物治疗的不同年龄段患者血液细胞基因组。
这项研究发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）上。研究人员表明，许多但并非所有化疗药物都会导致健康血液中的突变和早衰现象。作为“癌症重大挑战”（Cancer Grand Challenges）团队Mutographs的一部分，研究人员发现了与特定化疗药物相关的新DNA损伤模式，即突变特征。
研究人员指出，通过全基因组测序揭示的化疗对健康的遗传影响，可以为未来选择有效且对健康组织伤害较小的化疗方案提供指导。
化疗是一种抗癌治疗，通过杀死癌细胞发挥作用。它是一种全身性治疗，意味着其作用遍及全身，可以单独使用一种化疗药物或多种药物联合使用。在发达国家，估计约有10%的人口在其生命中的某个阶段接受过用于治疗癌症或其他疾病的化疗。
然而，化疗对健康非癌组织可能产生长期副作用，并与继发性癌症风险增加相关。然而，这些副作用背后的生物学机制尚不完全清楚。借助新的基因组技术，研究人员能够探索正常细胞中的突变，并开始研究化疗对健康组织DNA损伤的程度及长期后果。
在这项新研究中，科学家着手研究化疗对健康血液的影响。Mutographs团队（隶属于桑格研究所、剑桥大学、CUH及其合作者）选择研究血液，因为血液采样方便，且可以在实验室中培养。此外，正常血液中的突变数量在个体之间非常一致，这为观察接受化疗的个体突变数量是否更高提供了良好基准。
研究人员对23名年龄在3至80岁之间的个体进行了血液细胞全基因组测序，这些患者因各种血液癌和实体瘤接受了多种化疗方案治疗。大多数患者在剑桥的Addenbrooke's Hospital（阿登布鲁克医院）接受治疗，并接受了多种化疗药物的联合治疗。
总体而言，他们接触了21种来自主要化疗类别的药物，包括烷化剂、铂类药物和抗代谢药物。研究结果与从未接受过化疗的9名健康个体的基因组数据进行了比较。
通过分析全基因组测序数据，研究团队发现，许多类别的化疗药物（但并非全部）确实会在正常血液细胞中产生更多突变。例如，一名三岁的神经母细胞瘤（一种神经组织癌症）患者在接受治疗后，其突变数量超过了未接受化疗的80岁老人。
通过观察DNA损伤模式（即突变特征），研究人员表明不同化疗药物具有不同的突变特征，并在化疗患者中发现了四种新的突变特征。例如，一些铂类药物（如卡铂和顺铂）会导致极高的突变数量，而同一类别的其他药物（如奥沙利铂）则不会。
研究人员建议，如果这些药物在癌症治疗中可以互换使用，并假设它们具有相同的疗效，那么这种遗传信息就可以被纳入治疗方案，以选择副作用较小的化疗药物。
研究团队还发现了化疗对造血干细胞群体的影响。造血干细胞是生成血液的细胞。在正常衰老过程中，由于携带“驱动”突变的细胞克隆扩增，造血干细胞的多样性会减少。化疗引起了类似的模式变化，但在一些中年人中提前发生。特别是儿童在接受化疗后，其血液似乎出现早衰现象，这可能增加日后患继发性癌症的风险。
科学家建议，基因组数据可以帮助为儿童选择将早衰效应降至最低的化疗方案，而基因组技术可以监测生命后期的进一步变化。
第一作者、惠康桑格研究所和CUH的临床医生Emily Mitchell博士表示：“我们首次系统性地研究了化疗对健康组织（在本例中为血液）的遗传影响。我们发现，部分但并非所有化疗药物会导致正常血液中的基因突变和早衰现象。
这项研究为未来研究化疗对许多其他正常组织的影响奠定了基础，包括在更大患者群体中进行多种化疗药物治疗前后多组织采样。这种全面视角将揭示不同化疗药物的全部影响范围，并帮助我们在长期内优化患者健康。”
共同资深作者、惠康桑格研究所和CUH的血液科顾问Jyoti Nangalia博士表示：“我们在此看到的化疗影响——突变数量增加和健康血液早衰——合理地解释了继发性癌症风险升高以及患者未来耐受进一步治疗的能力下降的原因。
鉴于对于许多癌症，化疗药物可以与其他药物互换来实现类似效果，我们希望这些基因组数据能够指导未来治疗计划的优化，以提供有效但副作用更小的化疗方案。”
Cancer Grand Challenges总监David Scott表示：“这项重要研究帮助我们更好地理解了一些化疗药物如何影响健康细胞以及癌细胞。
虽然许多癌症现在可以通过精准疗法进行靶向治疗，但化疗仍然是治疗某些癌症的关键方法，每年挽救无数生命，因此患者继续遵循医生推荐的治疗方案至关重要。同时，像这样的研究对于帮助科学家改进未来的癌症治疗至关重要——使治疗不仅更有效，而且对癌症患者更安全。”
Mutographs团队负责人、惠康桑格研究所共同资深作者Mike Stratton爵士教授表示：“我相信这项研究的结果对化疗在癌症治疗中的使用方式具有重要意义。我们一直在寻找更好的治疗方式，同时尽量减少毒性全身治疗的副作用。
我希望这项研究及其未来研究提供的基因组信息将指导化疗药物的选择，并推动其在临床实践中的应用。”
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