阿尔茨海默病及相关痴呆症最奇特的现象之一是其造成的损伤程度极不均匀。Tau蛋白可能在大脑各处堆积，但有些神经元似乎迅速崩溃，而其他神经元却能坚持更长时间。
一项新研究通过逐个基因绘制人体实验室培养神经元自身的"Tau控制系统"，有力地解释了这一现象。这项由UCLA Health和加州大学旧金山分校（UCSF）团队领导的研究，采用基于CRISPR的筛选方法。
该方法确定了神经元内部机制中哪些部分更容易导致Tau蛋白积累，或在Tau变得有毒之前将其清除。
Tau蛋白是包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆在内的多种神经退行性疾病的主要元凶，因为它会形成损害并杀死神经元的团块。
研究人员多年来一直知道这一点。但他们一直缺乏明确的解释，说明为什么某些类型的神经元比其他类型更容易受到损害。
逐个基因追踪Tau
研究团队使用人类干细胞培养的实验室神经元，进行了CRISPRi筛选，这使科学家能够降低单个基因的活性。
思路很简单：一次敲低一个基因，观察Tau水平是上升、下降还是改变形态。团队没有猜测哪些通路重要，而是审核了整个基因组，并观察Tau如何响应。
"我们想了解为什么有些神经元对Tau积累更脆弱，而其他神经元则更具韧性，"UCLA Health神经病学助理教授、该研究第一作者Avi Samelson表示。
"通过对人类基因组中几乎所有基因进行系统筛选，我们发现了控制神经元中Tau水平的预期通路和完全意想不到的通路。"
这个"意想不到"的部分被证明是关键。筛选标记了1000多个与Tau堆积或清除相关的基因，包括一些此前并未真正列入Tau研究范围的通路。
细胞的Tau清理团队
一个突出的发现是一种名为CRL5SOCS4的蛋白质复合物。可以将其视为细胞标记系统的一部分：它帮助将分子"标签"附着到Tau上，标记其进行分解。
如果该标记系统工作良好，Tau更可能被引导至细胞的处置或回收机制，而不是滞留并形成团块。
研究表明，具有更强版本该系统的神经元可能天生就更善于控制Tau。
而且，该团队不仅停留在实验室细胞上——他们还研究了阿尔茨海默病患者的脑组织。在那里，他们发现即使Tau在周围积累，CRL5SOCS4成分表达较高的神经元更有可能存活。
这是一个重大发现，因为它暗示了某些神经元用来应对的内置防御机制。Tau并非纯粹无法阻挡的有毒物质，可能有方法可以增强控制它的系统。
危险的Tau片段
该研究发现线粒体功能障碍与细胞应激下出现的特定Tau片段之间存在联系。
线粒体产生细胞能量，对其的损伤会增加氧化应激，这在衰老和阿尔茨海默病中很常见。
在实验中，损害线粒体触发了约25千道尔顿大小的Tau片段的产生。该片段与NTA-tau非常相似，NTA-tau是先前在阿尔茨海默病患者血液和脊髓液中检测到的生物标志物。
"当细胞经历氧化应激（这在衰老和神经退行性疾病中很常见）时，会产生这种Tau片段，"Samelson表示。
压力使蛋白质清理系统超负荷
研究人员将该片段的起源追溯到蛋白酶体（细胞的蛋白质回收系统）的故障。
"我们发现这种压力降低了蛋白酶体（细胞的蛋白质回收机器）的效率，导致其错误处理Tau，"Samelson解释道。
问题不仅仅是压力使Tau变得更糟。更具体地说，压力使蛋白酶体——细胞的蛋白质粉碎机——超负荷，导致其错误处理Tau并产生异常片段。
研究团队随后证明，这种异常片段可以改变Tau在试管实验中聚集的方式。这表明它可能以影响疾病进展的方式主动引导聚集。
阿尔茨海默病护理的细胞通路
目前，还没有能可靠阻止Tau驱动的神经退行性的治疗方法。这项研究并不能神奇地解决这个问题。但它提供了更清晰的目标，这些目标基于人类神经元生物学，而不仅仅是动物模型或理论。
一个有希望的方向是通过加强CRL5SOCS4通路来增强Tau清除。另一个方向是保护氧化应激期间的蛋白酶体功能，这样神经元就不会开始产生有害的Tau片段。
筛选还揭示了其他传统上未与Tau调节相关的通路。
这些包括UFMylation和参与构建膜锚的酶。这些发现为研究人员提供了更多可以寻求突破的地方。
"使这项研究特别有价值的是，我们使用了携带实际致病突变的人类神经元，"Samelson指出。
"这些细胞在Tau处理方面自然存在差异，这让我们有信心认为我们确定的机制与人类疾病相关。"
细胞生物学与阿尔茨海默病护理
作者强调了显而易见的下一步：将细胞见解转化为疗法很困难。
研究人员仍需要确定在真实大脑中可以安全靶向这些通路中的哪些。
尽管如此，主要收获是令人鼓舞的。某些神经元可能存活时间更长，不是因为它们幸运，而是因为它们拥有更强的内部系统来标记、分解和管理Tau。这些系统可能是可以增强的。
这项研究发表在《细胞》杂志上。
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