一项由华盛顿大学医学院(WashU Medicine)研究人员领导的研究表明，一种免疫疗法可以减少小鼠动脉中的斑块，为治疗心血管疾病提供了一种潜在的新策略。科学家们设计了一种免疫疗法，可减少小鼠动脉中的斑块，为对抗心脏病提供了一种可能的新的治疗策略。根据圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine in St. Louis)研究人员的新研究结果，这种基于抗体的疗法可以补充传统的冠状动脉疾病管理方法，后者主要通过饮食或他汀类药物等药物降低胆固醇。
这种免疫疗法尤其可以帮助那些冠状动脉中已有斑块的患者，即使他们能够达到低胆固醇水平，仍然面临较高的心脏病发作风险。
这项研究于1月29日发表在《科学》杂志(Science)上。
这种新型疗法使用一种合成抗体——一种实验室生成的蛋白质——来破坏位于血管壁内的一种有害细胞，这种细胞在驱动人类心脏动脉中的炎症和危险斑块形成中起着核心作用。这些细胞直接导致冠状动脉疾病，即为心脏供血的动脉中积聚动脉粥样硬化斑块。
在动脉粥样硬化小鼠模型中消除这些细胞减少了斑块量，减轻了斑块炎症，并改善了斑块的稳定性，这对于预防心脏病发作非常重要。
"这种抗体疗法最初是为靶向淋巴瘤等癌症而设计的，我们设想对心血管疾病采取类似的精准医疗方法，"资深作者、华盛顿大学医学院心血管 division 的医学教授柯里·J·拉文医学博士、哲学博士(Kory J. Lavine, MD, PhD)说。"降低胆固醇的药物主要是预防性的，不能实质性地减少已经存在的斑块。能够减少炎症和危险斑块的免疫疗法对于患有更晚期动脉粥样硬化的患者来说是一个令人兴奋的前景。"
锁定元凶
动脉粥样硬化是一种极其常见的炎症过程，会慢性损伤动脉壁，通常由高血压、高胆固醇和高血糖等多种因素引起。有害免疫细胞积聚，斑块形成，形成类似疤痕的病变。在这个过程中，动脉中的结构细胞——称为血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells)——功能失调，迁移到它们不应该在的动脉部分。在这些新位置，它们变成了所谓的调节型平滑肌细胞(modulated smooth muscle cells)，释放吸引和激活炎症免疫细胞的信号，从而推动持续的斑块形成和不稳定性。
拉文的团队与生物技术公司安进(Amgen)的研究人员合作，研究了一种基于抗体的分子，该分子可以抓住调节型平滑肌细胞，并利用免疫系统的破坏力来消除它们及其有害的下游影响。这种被称为双特异性T细胞衔接分子(bispecific T cell engager，简称BiTE)的工程分子将一种称为T细胞的免疫细胞引导至应从体内消除的目标细胞，无论是癌细胞还是在这种情况下是调节型平滑肌细胞。但首先，研究人员需要确定BiTE分子可以锁定的细胞特定特征。
为了找到调节型平滑肌细胞的分子特征，拉文的团队对27名接受心脏移植的患者的冠状动脉进行了尖端分析。他们使用了一种称为单细胞分析(single-cell profiling)的技术，揭示了这些样本中15万多细胞中每个细胞的活性基因和蛋白质。他们将这些信息与空间数据相结合，指定了各种细胞和细胞类型在动脉3D结构中的位置，包括动脉斑块内部。
利用这种人类冠状动脉疾病的人类单细胞和空间"图谱"，研究人员确定了一种称为成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein, FAP)的分子，该分子位于调节型平滑肌细胞表面，可被BiTE分子用作定位目标。与未经治疗的小鼠相比，使用BiTE分子消除这些有害细胞显著减少了动脉粥样硬化小鼠模型中的动脉粥样硬化。
"我们发现这些细胞位于特别容易破裂的斑块区域，这是心脏病发作的主要原因，"同时也是华盛顿大学医学院心血管研究中心主任的拉文说。"这种BiTE分子在去除这些有害细胞时似乎正在改善伤口愈合过程，减少炎症和斑块量，并增加剩余斑块的稳定性。"
研究人员还使用了一种靶向成纤维细胞激活蛋白的成像示踪分子，使他们能够使用PET/CT扫描来定位调节型平滑肌细胞。在与国际科学家团队的合作下，他们在冠状动脉疾病患者中测试了这种示踪剂，发现它在扫描中点亮了冠状动脉斑块。
拉文表示，他们计划进行更多的成像研究，并进一步优化BiTE分子，以探索其作为动脉粥样硬化安全有效治疗的潜力。他们还旨在看看他们的成像示踪剂是否可以用来区分稳定与不稳定的斑块，以便他们可以尝试预防最高风险患者的心脏病发作。
阿姆鲁特 JM、郑 IH、山脇 T、林 WL、布雷德梅尔 A、迪克曼 J、哈亚特 S、张 X、韦克菲尔德 DL、罗 X、玛丽亚姆 S、徐 GS、杨 S、李 CJM、王 C、周 C、库佩 C、库克 KD、科瓦奇 A、钦塔拉图 V、普鲁特 D、巴雷达 J、斯蒂奇埃尔 NO、程 P、刘 Y、克拉曼 R、克赖塞尔 D、弗oo RS、鲁利弗森 IC、马丁 S、格伦特 D、托马斯 M、崔 J、奎特莫苏斯 T、本格尔 FM、杰克逊 S、李 CM、阿松 B、拉文 KJ。通过FAP导向免疫疗法靶向动脉粥样硬化中的调节型血管平滑肌细胞。《科学》。2026年1月29日。DOI: 10.1126/science.adx1736
该论文的几位共同作者是安进公司(Amgen)的员工。
这项工作得到了美国心脏协会(American Heart Association)博士前奖学金(编号826325)、华盛顿大学医学院医学科学家培训计划、Leducq基金会网络种子补助金(编号#20CVD02)、Burroughs Welcome基金(资助编号1014782)、华盛顿大学和圣路易斯儿童医院儿童发现研究所(资助编号CH-II-2015-462、CH-II-2017-628和PM-LI-2019-829)、巴恩斯-犹太医院(Barnes-Jewish Hospital)基金会(资助编号8038-88)、新加坡国家医学研究理事会(NMRC)个人研究补助金(编号MOH-001480-00)、新加坡教育部学术研究基金(AcRF)第三层级(编号MOE-000333-00)、新加坡卫生部国家医学研究理事会开放基金青年研究者研究补助金(编号MOH-001712-00)、德国研究基金会(Deutsche Forschungsgemeinschaft)(临床研究单位311、临床科学家计划PRACTIS)、Leducq基金会跨大西洋网络Immunofib、"REBIRTH - 转化再生医学研究中心"(下萨克森州)、安进公司赞助研究协议、美国国立卫生研究院(NIH)(资助编号P30AR073752、R01HL138466、R01HL139714、R01HL150891、R35HL145212、P41EB025815和P30CA91842)以及华盛顿大学医学院的慷慨捐赠的支持。内容完全由作者负责，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。
关于华盛顿大学医学院(WashU Medicine)
华盛顿大学医学院是学术医学领域的全球领导者，包括生物医学研究、患者护理和教育计划，拥有3000多名教职员工。其美国国立卫生研究院(NIH)研究资助组合在美国医学院中排名第二，自2016年以来增长了83%。加上机构投资，华盛顿大学医学院每年投入超过10亿美元用于基础和临床研究创新与培训。其教员执业机构一直位居全国前五，2000多名教员医师在130个地点执业。华盛顿大学医学院医师独家负责BJC HealthCare的学术医院——巴恩斯-犹太医院和圣路易斯儿童医院——以及BJC HealthCare与华盛顿大学医学院合作的西曼癌症中心(Siteman Cancer Center)，该中心是密苏里州(Missouri)唯一获得美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)指定的综合性癌症中心。华盛顿大学医学院医师还在该地区的BJC社区医院治疗患者。凭借在医学博士/哲学博士(MD/PhD)培训方面的悠久历史，华盛顿大学医学院最近为医学生投入了1亿美元用于奖学金和课程更新，并拥有每个医学亚专业以及物理治疗、职业治疗和听力学与通信科学的顶尖培训项目。
【全文结束】
