女性比男性更容易罹患阿尔茨海默病——临床研究已明确证实这一现象，但其成因尚不清晰。如今，日本早稻田大学与理化学研究所脑科学研究中心的研究团队认为，他们已开始破解这一谜题，关键在于发现了一类特殊蛋白质的作用机制。
该研究首席作者、大岛敏雄教授实验室博士生须藤行裕（Xingyu Su）向IFLScience表示："越来越多的证据表明，成年神经发生与阿尔茨海默病的发病进程及认知功能障碍密切相关。基于此，我们以受损的神经发生为切入点，探究了疾病进程中性别差异的神经生物学机制。"
神经发生是指新生神经元的生成过程。过去长期认为这一过程仅存在于发育中的年轻大脑，但现有研究证实其可持续至成年期。这也是人类大脑具备高度可塑性的关键，使大脑能根据外界体验持续调整和适应。
海马体区域的神经发生障碍是阿尔茨海默病的典型特征之一。须藤行裕解释道："在阿尔茨海默病中，海马体作为记忆形成的关键脑区，是最早且最易受损的区域。当神经发生受损时，海马体功能进一步弱化，可能加速记忆丧失和整体认知衰退。患者和动物模型的研究均显示，阿尔茨海默病伴随神经干细胞/祖细胞增殖减少及新生神经元数量下降，这些变化与认知障碍严重程度密切相关。"
在该研究中，须藤及其团队采用两种阿尔茨海默病小鼠模型，聚焦骨形态发生蛋白（BMPs）的表达变化。近期研究提示，BMPs水平升高可能与神经发生障碍相关。正如预期，两种模型均表现出神经发生受损迹象，且模型小鼠的BMP4、BMP6和BMP7表达水平显著高于对照组。其中一种模型还呈现明显性别差异：雌性小鼠神经发生障碍更严重，同时BMP水平更高。
须藤表示："我们提出，阿尔茨海默病中观察到的性别差异至少部分源于BMP信号通路在分子层面的性别特异性调控。"团队对雌性小鼠使用BMP抑制药物后，其神经发生能力有效恢复至对照组水平。
研究团队还在类神经元细胞系中进行实验，发现雌激素刺激会特异性上调BMP6表达，揭示了性别差异的潜在机制。当被问及该发现是否适用于阿尔茨海默病以外的其他痴呆症时，须藤回应："从机制看，成年神经发生障碍并非阿尔茨海默病独有。在血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆等其他痴呆类型中，海马体及相关神经回路同样受损。但由于这些疾病的病理核心不同（如血管损伤、α-突触核蛋白聚集、TDP-43病理等），目前缺乏BMP-神经发生轴在这些疾病中共享的直接证据。"
须藤指出，神经退行性疾病中的性别差异普遍存在，且不仅限于激素影响，还可能涉及基因表达、炎症反应和免疫功能的差异。他补充道："生物性别和社会性别因素均会影响阿尔茨海默病的风险、临床表现及治疗反应，因此综合研究需同时考量这两方面。"其他痴呆症同样存在性别差异：某些类型在女性中更常见，而另一些则在男性中高发，甚至症状表现和疾病进展模式也不同。例如，女性总体阿尔茨海默病发病率更高；而男性则表现出循环系统或心脏疾病风险因素与血管性痴呆的更强关联，且帕金森病和路易体痴呆的患病率更高。
尽管不同痴呆症的性别差异图景各异，但本研究结果明确提示：针对阿尔茨海默病，BMP调控机制值得深入探索，可能催生新药物靶点，甚至指导性别特异性精准医疗方案的开发。后续研究还需验证小鼠实验结果在人类中的适用性。
该研究已发表于《性别差异生物学》期刊。
【全文结束】
