背景
如果您的器官以不同速度衰老会怎样？这种不匹配可能解释为什么一个人会患上高血压，而另一个人则面临糖尿病或记忆丧失。磁共振成像(MRI)让临床医生能够无创地观察器官结构和功能。"衰老时钟"利用人工智能/机器学习(AI/ML)已经可以估算"大脑年龄"，但大多数时钟忽略了身体的其他部分。与此同时，像英国生物银行(UK Biobank, UKBB)这样的大型队列现在提供了多器官MRI数据，而组学工具可以绘制追踪衰老生物学的蛋白质、代谢物和基因。公众关心这一点，因为这些时钟可能预测疾病并定制预防措施。进一步的研究应该验证其在不同人群中的可靠性、公平性和普适性。
研究概况
研究人员从UKBB和相关队列中收集多器官MRI特征，以推导出七个MRIBAGs（基于MRI的生物年龄差距），即AI/ML预测年龄与实际年龄之间的差异。年龄预测模型包括最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归和线性支持向量回归器(SVR)，通过嵌套重复交叉验证进行调整。模型性能使用平均绝对误差(MAE)和皮尔逊相关系数(Pearson's r)进行评估，然后使用神经影像学中常用的年龄偏差校正进行调整。只有没有编码病理的参与者用于模型训练和内部测试；一个独立的、分布内的保留集提供了无偏评估。由于共线性和有限的影像衍生表型，腹部器官模型显示出较低的普适性。
接下来，全蛋白质组关联研究(ProWAS)将每个MRIBAG与2,923种血浆蛋白质(Olink平台)关联起来。全代谢组关联研究(MetWAS)测试了327种代谢物。质量控制纳入了标准化蛋白质表达(NPX)阈值和检测限(LOD)。
全基因组关联研究(GWAS)描述了与MRIBAGs相关的常见单核苷酸多态性(SNPs)；使用连锁不平衡评分回归(LDSC)估计了遗传力和跨性状联系。表达数量性状位点(eQTL)和染色质相互作用图谱，加上贝叶斯共定位，确定了优先基因。药物-基因查询使用了药物-基因相互作用数据库(DGIdb)。这些遗传发现是探索性的，需要验证。
临床效用通过国际疾病分类第十版(ICD-10)事件结果、通过Cox模型评估的全因死亡率以及使用临床前阿尔茨海默认知复合量表(PACC)在无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗(A4)solanezumab试验中的认知轨迹进行了测试。多基因风险评分(PRSs)在分割样本分析中开发，尽管解释的总体方差较小。
研究结果
七个器官的最佳模型显示预测年龄与实际年龄之间存在中等至强相关性（皮尔逊相关系数≈0.23，0.77），在独立的、分布内的保留集中，平均绝对误差约为五年，在进行年龄偏差校正之前，突显了大脑/心脏模型的性能以及改进腹部模型的机会。
ProWAS识别了数百种蛋白质-器官关联，肾脏和脾脏MRIBAGs显示出最多的蛋白质关联。值得注意的器官富集标志物包括脾脏的血管细胞粘附分子1(VCAM1)和胰腺的磷脂酶A2 IB组(PLA2G1B)。MetWAS揭示了758种显著的代谢物关联（例如，肌酐与肾脏MRIBAG；磷脂亚类在肝脏、大脑、心脏、脾脏和脂肪组织中的关联），表明既有器官特异性生物学也有器官间通信。
GWAS发现了53个显著的MRIBAG-位点对和单核苷酸多态性遗传力(h²)约为0.29至0.47。LDSC显示组织特异性富集，例如，心脏MRIBAG遗传力在心脏组织的活性染色质中富集。遗传相关性将MRIBAGs与先前的多组学时钟和疾病终点联系起来。
孟德尔随机化表明潜在但未经证实的因果途径，例如高血压增加心脏MRIBAG，阿尔茨海默病增加肝脏MRIBAG，以及肾脏MRIBAG与2型糖尿病之间的逆相关。这些发现应谨慎解释。结合eQTL和染色质相互作用证据，以及蛋白质组学和代谢组学时钟之间的共定位，优先确定了62个基因。DGIdb查询突出了九个候选可药物基因（例如，醛脱氢酶2(ALDH2)与多种神经精神和心血管代谢药物类别相关），指向探索性重新利用机会，而非已验证的干预措施。
在事件疾病分析中，大脑、脂肪和胰腺MRIBAGs以及胰腺PRS预测了非胰岛素依赖型糖尿病(ICD-10 E11.9)。大脑MRIBAG还预测了焦虑障碍和胃肠道出血；心脏MRIBAG预测了高血压，与遗传结果一致。在生存方面，较高的大脑和脂肪MRIBAGs表明全因死亡风险增加，而较高的肝脏和脾脏MRIBAGs具有保护作用，即使在"无疾病"敏感性分析中也是如此，暗示了缓冲衰老压力的不同器官储备。
在A4 solanezumab试验中，无论是药物组还是安慰剂组，脑衰老减缓（较低的大脑MRIBAG）的参与者在240周内保持了比加速衰老的参与者更高的PACC评分。然而，无论是哪个亚组都没有显示药物-安慰剂分离，表明衰老异质性不能归因于solanezumab的疗效。这说明了MRIBAGs如何可以预先分层试验以明确轨迹并减少噪声。
结论
总之，七个MRIBAGs提供了一个实用的全身衰老视角，将影像学与蛋白质、代谢物、基因和现实世界结果联系起来。这些器官特异性时钟与常见疾病如非胰岛素依赖型糖尿病和高血压相关，表明了全因死亡风险的差异，并追踪了主要阿尔茨海默病预防试验中的认知轨迹，这些见解对患者、家庭、临床医生和卫生系统都很重要。通过突出DGIdb中的优先基因靶点，该框架还指出了假设生成的药物重新利用机会。
总体而言，MRIBAGs可能在常规MRI与精准预防、早期干预和更智能的临床试验之间架起一座可行的桥梁，但需要在不同人群中进行纵向验证。
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