麻省总医院神经内科的多米尼卡·皮拉特博士和安娜·格里丘克博士是发表在《神经元》杂志上的论文"功能获得性TREM2-T96K突变通过损害小胶质细胞功能而增加阿尔茨海默病风险"的主要作者和资深作者。
问：您能为普通读者总结一下您的研究吗？
我们的团队想要了解大脑中的免疫细胞，即小胶质细胞，如何导致阿尔茨海默病(AD)的病理变化。已知在小胶质细胞中表达的基因发生细微变化或突变，与晚发型阿尔茨海默病发病风险增加相关。
我们的研究聚焦于小胶质细胞基因TREM2中的这样一个突变。TREM2是一个关键开关，能够激活小胶质细胞来清除神经元间积累的有毒淀粉样蛋白斑块（异常蛋白沉积）。这种被称为T96K的突变是TREM2的"功能获得性"突变，意味着它增加了TREM2的活性，使该基因保持过度活跃状态。
通过我们的研究，我们探索了这种突变如何影响小胶质细胞功能，从而增加阿尔茨海默病风险。我们生成了一个携带该突变的突变小鼠模型，并将其与阿尔茨海默病小鼠模型杂交，使其大脑变化与阿尔茨海默病一致。我们发现，在雌性阿尔茨海默病小鼠中，该突变显著降低了小胶质细胞对有毒淀粉样蛋白斑块的反应能力，使这些细胞对脑老化的保护作用减弱。
问：您在研究什么问题？
我们研究了TREM2基因中的T96K突变对阿尔茨海默病发病过程是有帮助还是有损害。这促使我们研究这种突变如何影响阿尔茨海默病小鼠模型中的小胶质细胞功能。
问：您使用了什么方法或途径？
为了分析该突变在阿尔茨海默病中的作用，我们结合了人类基因研究、新型TREM2-T96K小鼠模型以及小胶质细胞的实验室测试。为了检查脑组织，我们使用了一种称为共聚焦显微镜的光学成像技术以及包括ELISA在内的蛋白质追踪工具。最后，我们使用单细胞RNA测序技术对从小鼠大脑中分离的小胶质细胞进行测序，并通过生物信息学分析，精确绘制出T96K突变如何随时间改变小胶质细胞活性。
问：您发现了什么？
我们的研究首次表明，TREM2的功能获得性突变（不仅仅是功能丧失性突变）与阿尔茨海默病风险相关，并且会损害有毒淀粉样β蛋白(Aβ)的摄取。此外，我们重点关注的T96K突变减少了小胶质细胞"清洁队"覆盖的总面积，并抑制了它们对抗疾病的反应，特别是在雌性阿尔茨海默病小鼠中。
问：有什么影响？
我们对TREM2功能获得性突变的研究改变了我们对TREM2功能的理解——不仅从遗传学角度，还从治疗学角度。这些发现应有助于指导基于靶向TREM2的阿尔茨海默病预防和治疗的新疗法。
值得注意的是，我们的结果还强调了需要更多研究来确定旨在增强TREM2活性的新型阿尔茨海默病疗法是否会对疾病发展产生不良影响，而非有益影响。
问：下一步是什么？
未来的工作将重点研究TREM2功能获得性突变在调节人类小胶质细胞样细胞和阿尔茨海默病小鼠模型中的免疫功能、小胶质细胞脂质代谢和细胞衰老方面的作用。
来源：
麻省总医院Brigham医疗系统
参考文献：
Pilat, D. J., 等. (2025). 功能获得性TREM2-T96K突变通过损害小胶质细胞功能而增加阿尔茨海默病风险. 《神经元》.
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