南加州大学凯克医学院的研究团队揭示了一个细胞通路的细节，该通路触发细胞炎症和衰老，并与阿尔茨海默病（特别是携带APOE4基因风险的人群）相关联。他们还找到了一种使细胞恢复到健康状态的方法，揭示了一种新的治疗途径。这项关于ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）蛋白质的研究成果，历时十年，最近发表在《分子神经退行性疾病》杂志上。
过去的研究发现，大脑中高密度脂蛋白胆固醇（“好胆固醇”）的缺乏会增加患阿尔茨海默病的风险。这种风险与ABCA1的问题有关，当其正常工作时会产生HDL。但修复这些问题需要了解确切的生物学机制——这些细节长期以来一直困扰着研究人员，他们面临着一个明显的悖论：在受阿尔茨海默病影响的大脑中，尽管ABCA1分子增加，但其活性却下降。
“这提出了一个难题。大脑中的HDL减少了，但产生它的蛋白质却增加了。显然的问题是：那个蛋白质是否在正常工作？我们深入细胞内部，弄清楚了到底发生了什么。”该研究的通讯作者、南加州大学凯克医学院医学和神经学教授兼个性化脑健康中心主任Hussein Yassine博士说。
由Shaowei Wang博士领导的研究团队，部分资金来自美国国立卫生研究院，使用多种方法确定了脑细胞内部发生的过程。他们发现，在受阿尔茨海默病影响或携带APOE4基因（使其患病风险更高）的人的大脑中，ABCA1增加，但却被困在通常清除废物的细胞部分——溶酶体中。这一变化与一种名为氧化甾醇的修饰形式胆固醇的增加有关。在动物模型和人类干细胞中降低氧化甾醇水平，解除了被困的ABCA1，并恢复了通路的健康状态。
降低氧化甾醇可能是预防或治疗阿尔茨海默病早期阶段的一种新方法。过去的临床试验试图通过增加ABCA1来提高HDL，但都失败了——而这项研究终于解释了原因。如果不释放被困的ABCA1，通路就无法正常工作。
“这为我们提供了除降低淀粉样蛋白或tau蛋白之外的新药物靶点，我们需要处理疾病进展早期核心问题的新靶点。”Yassine说。
研究人员首先分析了ABCA1通路，既包括阿尔茨海默病小鼠模型，也包括死后的人类脑组织样本。他们观察到ABCA1被困在溶酶体中，溶酶体是负责分解和清除废物的细胞结构。为了找出原因，他们进行了一系列发现实验，包括蛋白质组学和脂质组学，深入研究蛋白质和脂质，寻找可能解释ABCA1问题的其他分子变化。在南加州大学Alfred E. Mann药学院和药学科学学院研究人员的支持下，他们还测量了许多形式的胆固醇水平。这些分析表明，一种称为氧化甾醇的氧化形式胆固醇在细胞内积累。
研究人员推测，氧化甾醇水平升高导致ABCA1被困在溶酶体中。这阻止了ABCA1产生健康的HDL胆固醇，还引发了炎症和细胞衰老，这是衰老和阿尔茨海默病常见的状态，其中细胞停止复制。
这些发现表明，降低氧化甾醇水平可以帮助恢复ABCA1通路的正常状态。在小鼠中，研究人员使用一种名为环糊精的药物降低氧化甾醇，解除了被困的ABCA1，减少了细胞衰老和神经炎症。他们在从人类干细胞培养的脑细胞中重复了类似的研究，再次发现环糊精降低了氧化甾醇水平并减少了炎症。
该研究提供了一种潜在的解释，说明阿尔茨海默病早期的变化，可能发生在标志性淀粉样斑块和tau缠结积累之前。
“这与我们目前对阿尔茨海默病的了解非常吻合。如果我们停下来问为什么淀粉样蛋白和tau蛋白会积累，合理的解释是关键的废物回收系统无法正常工作。”Yassine说。
针对有阿尔茨海默病风险或处于早期阶段的人群，降低氧化甾醇的药物可能有助于防止疾病进一步发展。Wang、Yassine及其同事还在探索细胞酶——胞浆磷脂酶A2（CPLA2）的作用。类似于ABCA1通路，CPLA2的问题也会引发氧化，进而触发脑部炎症。抑制CPLA2可能会成为另一种预防或治疗阿尔茨海默病的方法。
“理解驱动这些氧化过程的因素可能是阿尔茨海默病研究人员的下一个前沿。”Yassine说。
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