脑出血（ICH）占所有中风的10-15%，导致40%的死亡率和80%的残疾率。尽管过去十年全球脑出血住院人数有所增加，但死亡率并未下降。此外，在相当一部分（20%）急性脑出血患者中，血肿扩大（HE）发生在最初的24小时内，并与进行性神经功能恶化和死亡率增加相关。因此，血肿扩大被认为是早期神经损伤和长期临床预后不良的重要独立预测因素，是临床医生关注的首要问题。多种研究设计（包括荟萃分析、前瞻性观察研究和多中心观察队列研究）的证据表明，已经确定了众多潜在的血肿扩大预测因素。
本综述总结了相关文献，并对血肿扩大预测因素的研究进展提供了全面的理解。这些预测因素包括影像学特征、实验室检测、临床检查结果、抗凝药物、吸烟、综合评分算法和机器学习模型。
血肿扩大（HE）的早期定义源于对系列CT扫描上可见扩张阈值的分析。1996年，Kazui等人提出了首个定义，使用CT扫描之间血肿体积的差异（V2-V1）或比值（V2/V1）作为诊断标准，以“V2-V1 ≥ 12.5 cm³”或“V2/V1 ≥ 1.4”作为血肿扩大诊断的金标准。然而，临床研究中的诊断标准并未严格遵循这一定义。尽管血肿扩大的定义不统一，但最常见的定义是增长超过6 mL或33%。
血肿扩大表现为从初始出血部位向各个方向进行的不规则扩张性扩散，但其确切的病理生理机制仍不完全清楚。以往的研究提出了各种可能的机制，例如原发性出血后继发性外周血管破裂、伴随脑水肿的再灌注损伤以及血肿内的凝血功能障碍。其中，Charles Miller Fisher基于对高血压性脑桥出血系列脑组织切片的显微观察提出的“雪崩假说”尤为引人注目。“雪崩假说”表明，初始出血的占位效应会触发原发出血部位周围小血管的破裂，导致进一步出血并形成雪崩效应，从而扩大血肿。
临床研究和医学影像研究均已证实了雪崩假说的有效性。尽管血肿扩大在系列神经影像学上被量化为血肿体积的增加，但其发展与脑出血发病后的时间并非呈线性关系。血肿扩大的风险在最初3小时内最高，并在6小时后趋于稳定，三分之一的患者在此早期窗口期内出现血肿扩大。血肿会压迫神经元和胶质细胞，从而造成机械性损伤，干扰神经递质的释放。同时，血源性红细胞裂解导致血红蛋白及其降解产物（如亚铁离子、血红蛋白）的释放，激活小胶质细胞和巨噬细胞的吞噬作用。此外，血肿扩大与血脑屏障破坏、钠泵衰竭和神经元死亡有关，导致早期血管源性水肿和细胞毒性水肿。
影像学是诊断出血事件（HE）发展最常用和最直接的方法，主要通过非对比计算机断层扫描（NCCT）和计算机断层扫描血管造影（CTA）进行。此外，计算机断层扫描（CT）可用于评估血肿的大小和形状，并确定脑室是否受出血影响。
最近的一项荟萃分析显示，岛征与血肿扩大风险增加7倍以上相关；黑洞征、漩涡征和低密度征均与血肿扩大风险增加3倍以上相关，而非均匀密度征和不规则形状与血肿扩大风险增加2倍以上相关。然而，各种NCCT特征在预测血肿扩大方面的敏感性和特异性仍存在争议。一项系统评价显示，预测血肿扩大的形状特征的敏感性和特异性范围分别为32%至68%和47%至92%，而预测血肿扩大密度特征的敏感性范围为28%至63%，特异性范围为65%至89%。
2007年，Wada等人首次报道了“血肿内的微增强灶”，并将其命名为“CTA斑点征”，被认为是血肿扩大的独立且特异的预测因素。两年后，一项涉及38名患者的队列研究证实了CTA斑点征对出血事件（HE）的预测作用，并完善了“CTA斑点征”的定义。CTA斑点征是一种蛇形和/或斑片状外观，可为多发或单发，大小大于1.5毫米，出现在血肿边缘，不与外部血管相连，密度是背景血肿的两倍。一项涉及268名患者的大型多中心研究证实了先前的研究，即CTA斑点征是血肿扩大的预测指标。值得注意的是，与NCCT特征相比，CTA斑点征具有更高的特异性和敏感性。
虽然CTA斑点征存在于1/3的急性原发性脑出血患者中，但在继发性脑出血患者中很少见。对比后CT渗漏（PCL）和CT灌注成像（CTPI）斑点征也可预测HE的发展。例如，Ederies等人发现，在CTA斑点征阴性的患者中，PCL的存在也可预测血肿扩大的发展；Sun等人发现，CT灌注图像上的“动态斑点征”可预测急性脑出血患者的血肿扩大。
血肿的大小是根据CT扫描计算的体积来衡量的，使用公式：血肿大小 =（长 × 宽 × 高）/ 2。初始血肿体积与血肿扩大风险之间存在线性关系，该风险在约75 mL时达到峰值，并随着体积增大而下降。此外，Brouwers等人发现，与初始血肿体积小于30 mL相比，初始血肿体积在30-60 mL和大于60 mL的血肿扩大风险增加。此外，Chang等人通过表面规则性（SR）指数测量了每个血肿的形状不规则性，该指数范围从0（非常不规则的形状）到1（完全规则的球体）。他们发现，在发生血肿扩大的组中，血肿SR指数变化的大小（-0.049）高于非血肿扩大组（-0.020，P < 0.05），表明血肿不规则性变化的大小是预测血肿扩大发生的风险因素。
血肿扩大通常发生在脑出血后3小时内。血肿扩大风险与症状发作至首次影像学检查时间之间存在非线性关系，在3-6小时内进行扫描的患者血肿扩大的可能性增加。此外，一项荟萃分析发现，根据CTA起始时间的不同，CTA斑点征的频率和预测价值存在显著差异，在最早（0-2小时）和最晚（>8小时）开始扫描时，最晚成像的斑点征频率降至最早成像值的三分之一。
在脑出血后数小时，血肿周围会发生一系列促炎反应，包括小胶质细胞和星形胶质细胞的活化以及白细胞的浸润，这会导致神经元死亡并加剧脑损伤。因此，越来越多的研究者认为炎症细胞可能参与血肿扩大的发展。研究发现，常规血液检测指标，如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）和全身免疫炎症指数（SII），与脑出血的神经功能预后相关。此外，一些报告显示，某些炎症相关细胞因子，如C-Fn水平 > 6 μg/mL和IL-6 > 24 pg/mL，是血肿扩大发展的重要预测因素。甚至Napoli等人发现，CRP > 10 mg/L比CTA斑点征更能预测血肿扩大。
Chu等人发现，乳酸脱氢酶（LDH ≥ 220 U/L）是脑出血患者早期血肿扩大发生和预后不良的可靠预测因素。Goyal等人发现，入院时血清Mg²⁺每增加0.1 mg/dL，与入院时血肿体积呈独立负相关。
格拉斯哥昏迷量表（GCS）和美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）是预测死亡率和严重残疾的临床重要评分。GCS评分范围为3至15，评分越高表示神经功能状态越好；NIHSS评分范围为0至42，评分越高表示神经功能缺损越严重。许多现有研究已将GCS或NIHSS作为预测血肿扩大的风险因素之一。此外，低GCS评分伴高NIHSS评分也可能提示脑出血患者初始血肿体积较大，从而增加血肿扩大风险。
收缩压急性升高（称为急性高血压反应）是脑出血后的常见症状，已被证明是血肿扩大和预后不良的独立预测因素。一项荟萃分析显示，通过降低收缩压对脑出血患者进行早期治疗是安全的，并能显著减少血肿扩张，但这种降低并不能改善脑出血患者的神经功能。
凝血状态失衡可能导致血肿及血肿周围血管再出血的风险，从而促进血肿扩大的发展。许多关于“抗凝药物使用与血肿扩大发展”的回顾性研究结果支持这一点。大量研究证明，华法林的使用会增加脑出血患者血肿扩大的发生率。特别是，Flibotte等人发现，华法林是血肿扩大的独立预测因素，华法林使用人群中血肿扩大的发生率约为非使用人群的6倍（OR: 6.2, 95% CI 1.7–22.9, P < 0.001）。
吸烟是中风的危险因素之一。最近，一项研究通过多因素分析显示，与非吸烟者相比，吸烟者在24小时内血肿扩大的发生率更高（校正后相对风险[RR] [95% CI], 1.46 [1.08–1.96]）。
为了更好地预测血肿扩大的发生，一些研究人员纳入了可能预测血肿扩大的指标，并为不同指标分配了单独的分数，最终通过评分模型预测血肿扩大的发生。例如，Wang等人创建了一个用于血肿扩大风险的临床预测算法（BRAIN），总分为24分，该算法基于初始血肿大小、是否复发性脑出血、是否服用华法林、脑室是否扩大以及从发病到首次脑部CT成像的时间。总分越大表示血肿扩大风险越高。同时，Brouwers等人创建了另一个血肿扩大临床预测算法，总分为9分，该算法基于是否使用华法林、从发病到首次脑部CT成像的时间、初始血肿大小以及是否存在CTA斑点。随着分数增加，血肿扩大的风险增加。
近年来，机器学习算法已广泛应用于医疗领域，用于构建临床预测模型。Li等人利用人口统计学和计算机断层扫描（CT）图像提取信息预测24小时内血肿扩大的发生，准确率高达94%。同样，Du等人使用机器学习算法预测脑出血后24小时内血肿扩大的发生。此外，一项研究将先前的评分方法（包括BAT、BRAN和9分评分）与各种机器学习预测模型进行了比较。在这项研究中，K近邻算法在所有测试的机器学习模型中表现出最佳的预测性能，达到了最高的受试者工作特征曲线下面积（AUC）0.790。其敏感性、特异性和准确率分别为0.846、0.733和0.775。相比之下，BRAIN评分在评估的传统评分方法中产生了最高的AUC（0.676），明显低于K近邻算法达到的AUC（P = 0.016）。然而，机器学习模型在实际临床工作中的性能仍有待进一步探索。
血肿扩大是导致脑出血患者预后不良的主要因素之一。早期预测血肿扩大并针对其风险因素及时进行干预对于改善这些患者的预后至关重要。目前对血肿扩大预测因素的研究涉及多个维度，包括影像学特征、实验室检测、抗凝药物和临床检查。在这些方法中，机器学习模型有望提高预测准确性；然而，其有效性仍有待在特定的临床环境中得到验证。
【全文结束】