理解与衰老相关的遗传变化和老年疾病（如癌症和心血管疾病）的生物学界面对于开发预防疗法至关重要，以应对不断增长的老龄人口。
克隆性造血（CHIP）是一种条件，其中血液干细胞随时间积累突变，受到衰老和外部环境因素的影响。CHIP已经被证明与心血管疾病等老年相关疾病的风险有关，但这些遗传变化对实体癌进展的影响尚未得到充分研究。
今天发表在《新英格兰医学杂志》上的研究详细探讨了CHIP与癌症之间的联系，研究对象包括400多名肺癌患者（作为Cancer Research UK资助的TRACERx和PEACE研究的一部分），以及来自MSK的49,000名不同类型的癌症患者。
CHIP与癌症预后
通过初步检查血液样本，研究团队确定了哪些患者在其血液中存在CHIP突变。当与临床数据匹配时，科学家们观察到这些突变与患者生存期较短有关，无论患者的年龄或癌症诊断阶段如何。
研究人员随后更详细地研究了具有CHIP的患者，并确定这些特定突变是否也存在于他们的肺肿瘤中，这是由于血液细胞的浸润。研究发现，在42%的具有CHIP的患者中确实存在这种情况，并将其称为肿瘤浸润性克隆性造血（TI-CH）。研究团队发现，与单独的CHIP相比，TI-CH与更大的癌症复发和死亡风险相关。
这一发现得到了PEACE研究的支持，该研究是对癌症转移部位的尸检调查，这是导致癌症死亡的主要原因。研究团队发现，这些转移性肿瘤中经常含有TI-CH突变。
并非所有突变都是平等的
为了探究TI-CH与不良患者预后之间的联系，科学家们进一步研究了肺肿瘤中的细胞组成。他们发现，具有TI-CH的患者中，髓系细胞（一种免疫细胞）的数量有所增加。这些细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，与某些被激活以识别和对抗癌症的免疫细胞不同，髓系细胞已被证明可以调节炎症并支持肿瘤进展和扩散。
研究人员还发现，当突变影响到TET2基因（一种重要的血细胞生成调节因子）时，数千个个体中的TET2突变血细胞更有可能浸润肿瘤。通过对两名具有TI-CH的患者的肿瘤进行数百个单细胞分析，他们确认TET2突变主要存在于髓系细胞中，而不在其他免疫细胞类型中。
研究团队随后与Crick实验室的血液癌症和CHIP专家Dominique Bonnet合作，实验性地研究TET2突变的影响。他们共同培养了带有TET2突变髓系细胞的器官样体（小型肺肿瘤）。结果显示，TET2突变髓系细胞重塑了肿瘤微环境并加速了肿瘤器官样体的生长。
超越肺癌
最后，与美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员合作，研究团队使用一个包含超过49,000名不同类型癌症患者的大型数据集验证了他们的发现。总体而言，TI-CH的存在是独立预测生存期较短的因素。然而，CHIP和TI-CH的存在在不同类型的癌症中有所不同。研究人员发现，这些突变在治疗难度较大的癌症（如肺癌、头颈部癌和胰腺癌）中更为常见。
这项工作的下一步将是确认CHIP直接对癌症预后有贡献，并详细描述CHIP在侵袭性癌症发展中的功能机制。
这项工作由Oriol Pich、Elsa Bernard和Maria Zagorulya领导，并得到了Cancer Research UK和National Institute of Health and Care Research UCLH Biomedical Research Centre的支持，以及其他资助者。
参考文献: Pich O, Bernard E, Zagorulya M, et al. Tumor-infiltrating clonal hematopoiesis. NEJM. 2025;392(16):1594-1608. doi: 10.1056/NEJMoa2413361
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