随着年龄的增长，作为体内新血细胞重要来源的血液干细胞可能会积累遗传突变。这些突变可以赋予细胞生长优势，为严重健康问题的发展奠定基础。现在，杰克逊实验室（JAX）的科学家们不仅发现了驱动其无限制生长的机制，还找到了阻止这一过程的方法。
由JAX教授兼达特尔斯家族主席詹妮弗·特罗布里奇领导的研究在《自然通讯》杂志上报道，揭示了Dnmt3a基因中常见的与衰老相关的突变增强了血液干细胞中线粒体的能量生成功能。
这种突变使细胞比正常细胞更容易复制自己，并为克隆性造血的发展创造了有利条件，这种状况极大地增加了心脏病、血液癌症和其他疾病的风险。
尽管克隆性造血随着年龄增长而悄悄发展——估计80岁以上的人中有超过一半受到该状况的影响——但突变的血液干细胞会产生炎症分子，干扰血液生成并削弱免疫系统。
特罗布里奇说：“这项工作为我们提供了一个新的窗口，让我们了解为什么和如何随着年龄增长，血液干细胞会发生变化，以及这如何增加了癌症、糖尿病和心脏病等疾病的风险。它还指向了一个新的机会，可以干预并可能预防与年龄相关的疾病，不仅在血液中，而且在血液触及的任何地方。”
一个常见的基因突变
基于她之前的工作和其他人的研究，特罗布里奇的团队知道Dnmt3a基因在衰老的血液干细胞和血液癌症中经常发生突变。为了研究为什么带有这种突变的细胞比正常细胞具有竞争优势，该团队开发了一种携带Dnmt3a突变的小鼠模型。
在这项新研究中，研究人员发现，在中年小鼠中，突变的干细胞的能量产生能力是正常细胞的两倍。突变的干细胞还含有超速运转的线粒体，这给了细胞强大的竞争性生长优势。
特罗布里奇说：“这真是出乎意料。这个基因以前并不被认为会影响代谢或线粒体。”
靶向线粒体
研究人员意识到，由于带有Dnmt3a突变的干细胞依赖于过度活跃的线粒体来支持其生长，线粒体可能是突变细胞的致命弱点。在分离的干细胞和携带Dnmt3a突变的小鼠中，团队测试了MitoQ和d-TPP这两种分子的效果，这些分子会破坏线粒体的正常功能，防止它们产生能量。
在另一篇共同发表在《自然》杂志上的论文中，特罗布里奇及其合著者报告称，二甲双胍（一种用于2型糖尿病的一线治疗药物）也减少了携带Dnmt3a突变的干细胞的竞争优势。
在携带Dnmt3a突变和克隆性造血的小鼠中，靶向线粒体的药物产生了显著效果。经过几天的治疗后，大约一半的突变细胞死亡，而在剩余的突变细胞中，其能量生产降至正常水平。正常细胞（不依赖相同的代谢途径）未受影响。
特罗布里奇说：“看到这种选择性脆弱性，即突变细胞被削弱，而正常干细胞不受影响，真的非常令人兴奋。”
对人类疾病的希望
线粒体药物不仅在克隆性造血的小鼠中有效，也在人工改造的带有DNMT3A基因突变的人类血液干细胞中有效。结果表明，这种策略可能适用于治疗人类的这种情况，以预防血液癌症和其他与年龄相关的疾病。
然而，还需要更多的工作来了解这些药物是否对克隆性造血中观察到的其他突变有效，以及这些药物对细胞的影响。
(全文结束)
