《自然》杂志上的一项新研究揭示了与年龄相关的肠道变化如何促进前白血病血细胞的生长，并可能增加其他疾病的风险。
2025年4月23日/PRNewswire/——辛辛那提儿童医院的科学家与国际研究团队共同发现了一个令人惊讶的新联系，即肠道健康与血液癌症风险之间的关系。这一发现可能会改变我们对衰老、炎症和白血病早期阶段的看法。
随着年龄的增长，或者在某些情况下，当肠道健康因疾病而受损时，肠壁的变化允许某些细菌的代谢产物渗入血液。其中一种由特定细菌产生的分子作为信号，加速了休眠的前白血病血细胞的扩张，这是发展成完全白血病的关键步骤。
该团队的研究成果于2025年4月23日发表在《自然》杂志上，首次详细阐述了这一过程的工作机制。这项研究还表明，这种机制可能不仅限于白血病，还可能影响其他疾病的发病风险，尤其是那些患有克隆性造血潜能不明（CHIP）的老年群体。
“这项研究显著推进了我们对血液癌症发展和进展的理解，尤其是在老年人中。令人兴奋的是，我们可能也有办法在这些前白血病细胞演变成更具侵袭性的疾病之前进行早期干预。我们期待进一步的研究来追求这一新方法，”辛辛那提儿童医院高级白血病治疗和研究中心主任Daniel Starczynowski博士说，他是这项新研究的通讯作者。
“我们的研究表明，与年龄相关的肠道变化是血液癌症发展的非传统风险因素。因此，照顾好你的肠道可能比以往任何时候都更加重要，”实验血液学和癌症生物学部的助理研究员Puneet Agarwal博士说，他是这项研究的第一作者。
白血病、衰老与肠道
目前有超过47万美国人患有白血病，每年新增病例超过6.2万例。根据美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（SEER）计划，预计2024年将有近2.4万人死于该病。虽然白血病的存活率多年来有所提高，但它仍是一种威胁生命的癌症，尤其影响65岁以上的老年人。科学家们长期以来一直在思考为什么年龄是一个如此重要的风险因素。现在，Starczynowski和他的同事们可能找到了一个令人信服的答案。
一种由细菌产生的糖引发的疾病风险级联
随着年龄的增长，肠道内膜变得更加通透，从而使肠道内容物与血液系统之间的相互作用增加。在肠道内，多种常见的“革兰氏阴性”细菌在老年人体内繁殖，产生越来越多的一种名为ADP-庚糖的细菌糖。事实证明，当这种细菌副产品进入血液时，会引起问题。
“ADP-庚糖仅在老年人的循环系统中被发现，并且有利于前白血病细胞的扩张，”Starczynowski说。“这种糖也在肠道受到破坏的年轻人体内发现。”
这项研究涉及一系列复杂的实验，以解析ADP-庚糖如何像前白血病燃料一样发挥作用的机制。重要的是，研究团队发现了一种名为TIFAsomes的小型信号结构在细胞内部形成，这表明ADP-庚糖可以激活前白血病血细胞的扩张。
事实上，该团队开发了一种名为TIFAsome检测的新血液测试，用于检测血液循环中的ADP-庚糖活性。这个工具现已可供其他研究人员使用。
一旦能够测量这一过程，研究团队就能看到潜在的广泛影响。
什么是CHIP？
克隆性造血潜能不明（CHIP）描述了一种情况，即一个人的血细胞逐渐获得突变，为疾病的发展奠定基础。这些突变的细胞随后复制出多个副本或克隆体。一些突变已知与血液癌症有关，但其他突变则与其他疾病相关，包括心脏病、中风和炎症性疾病。
估计有10%至20%的70岁以上成年人患有CHIP，但由于没有症状且常规筛查尚未普及，很少有人知道这一点。
在这项新研究中，研究人员生成了模仿CHIP的小鼠。在这些小鼠中，暴露于来自肠道细菌的ADP-庚糖后，早期前白血病细胞显著扩张。
“这是一个风险因素的完美风暴：与年龄相关的肠道微生物群变化和肠道通透性增加，暴露于ADP-庚糖，以及存在前白血病细胞。这些因素共同创造了一个支持有害前白血病细胞扩张的环境，”Starczynowski说。
阻止这一过程的潜在方法
在研究受影响的血细胞时，辛辛那提儿童医院的研究团队确定，ADP-庚糖触发前白血病细胞扩张的能力直接依赖于突变血细胞中的一种受体蛋白ALPK1。
理论上，阻断该受体的功能可以防止CHIP条件发展成白血病并导致其他相关慢性疾病。然而，目前尚无抑制ALPK1的药物化合物。
研究团队探索了几种可能中断ALPK1途径的策略。他们报告称发现了一种具有差异效果的候选酶，该酶由UBE2N基因产生。当用UBE2N抑制剂处理前白血病细胞时，即使在ADP-庚糖存在的情况下，其扩张也显著受阻。
需要更多的研究来探索如何将这些基于小鼠的发现转化为预防人类白血病的方法。
“我们的目标之一是开发一种可用于人类的ALPK1抑制剂。这些发现提供了有希望的见解，将帮助我们向前迈进，”Starczynowski说。
超越白血病的影响
越来越多的研究表明，CHIP也可能与其他与年龄相关的疾病有关，包括心血管疾病、类风湿性关节炎、痛风和骨质疏松症。这些发现强调了肠道微生物群作为全身健康守门人的角色。
“CHIP正在成为一个主要的公共卫生问题，”Starczynowski说。“超过1000万老年人可能患有CHIP而不知情。我们的研究表明，保持肠道健康可能是预防血液疾病和其他与年龄相关的疾病的有效策略。”
个人如何降低自身风险？
要根据这一发现生产新的药物以降低白血病风险还需要数年时间。在此期间，许多老年人可能想知道他们可以采取什么措施来最小化发展CHIP的风险。
通过饮食调整或使用益生元或益生菌可能更好地管理肠道健康。许多研究表明，可以通过调节来改变肠道微生物群的组成和功能。
但对于CHIP而言，正确的饮食调整和有效的益生菌尚未确定，Starczynowski说。
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