美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员开发了一种眼药水，能够在动物模型中延缓一组导致人类渐进性视力丧失的遗传性疾病，即视网膜色素变性。这种眼药水中含有一种由身体产生并在眼睛中发现的蛋白质的小片段，称为色素上皮衍生因子（PEDF）。PEDF有助于保护眼睛视网膜中的细胞。关于这项研究的报告已发表在《通讯医学》杂志上。
“虽然这不是一种治愈方法，但这项研究表明，基于PEDF的眼药水可以减缓多种退行性视网膜疾病在动物模型中的进展，包括各种类型的视网膜色素变性和干性老年黄斑变性（AMD），”美国国立眼科研究所蛋白质结构和功能部门负责人、该研究的资深作者Patricia Becerra博士说。“鉴于这些结果，我们非常兴奋地开始在人类中进行这种眼药水的试验。”
所有退行性视网膜疾病都有一个共同点，即细胞应激。尽管应激源可能有所不同——已有数十种突变和基因变异与视网膜色素变性、AMD和其他疾病相关——高水平的细胞应激会导致视网膜细胞逐渐失去功能并死亡。光感受器细胞的逐渐丧失最终导致视力丧失甚至失明。
Becerra实验室之前的研究表明，在小鼠模型中，天然蛋白质PEDF可以帮助视网膜细胞抵御细胞应激的影响。然而，完整的PEDF蛋白太大，无法通过外眼组织到达视网膜，并且完整的蛋白在视网膜组织中有多种功能，使其作为治疗手段不切实际。为了优化分子保护视网膜细胞的能力并帮助分子到达眼后部，Becerra开发了一系列从小片段的PEDF中提取的短肽，这些片段支持细胞存活。这些小肽可以通过眼部组织结合到视网膜表面的PEDF受体蛋白上。
在这项新研究中，第一作者Alexandra Bernardo-Colón领导的团队创建了两种眼药水配方，每种都含有一种短肽。第一个候选肽被称为“17-mer”，包含PEDF活性区域中的17个氨基酸。第二种肽H105A与其类似，但与PEDF受体的结合更紧密。将这些肽滴入小鼠的眼睛表面后，60分钟内在视网膜中发现高浓度的肽，随后在接下来的24到48小时内逐渐减少。这两种肽均未引起毒性或其他副作用。
当每天一次给予患有类似视网膜色素变性的年轻小鼠时，H105A肽可减缓光感受器的退化和视力丧失。为了测试这种眼药水，研究人员使用了经过特殊培育的小鼠，这些小鼠在出生后不久就会失去光感受器。一旦细胞损失开始，大部分光感受器将在一周内死亡。在这一周内给予肽眼药水的小鼠保留了高达75%的光感受器，并继续对光有强烈的视网膜反应，而接受安慰剂的小鼠在一周结束时几乎没有剩余的光感受器和功能性视力。
“我们首次展示了含有这些短肽的眼药水可以进入眼睛并对视网膜产生治疗效果，”Bernardo-Colón说。“接受H105A肽的小鼠视网膜看起来明显更健康，且没有负面副作用。”
目前，针对各种类型的视网膜色素变性的基因特异性疗法正在开发中，这些疾病通常在儿童时期开始，并在多年内进展。这些基于PEDF的肽眼药水可以在等待这些基因疗法临床可用的过程中发挥关键作用，以保护细胞。
为了测试通过眼药水治疗保存的光感受器是否足够健康以便进行基因治疗，合作者Valeria Marigo博士和Andrea Bighinati博士在意大利摩德纳大学进行了实验，在为期一周的眼药水疗程结束后对小鼠进行基因治疗。基因治疗成功地至少再保存了六个月的视力。
为了测试眼药水是否能在人类中起作用——而不直接在人类身上进行测试——研究人员与科罗拉多大学安舒茨分校的Natalia Vergara博士合作，在人类视网膜组织模型中测试了这些肽。该模型是在培养皿中从人类细胞中生长出来的，暴露于诱导高水平细胞应激的化学物质中。没有肽的情况下，组织模型中的细胞迅速死亡，但在加入肽后，视网膜组织保持了活力。这些人类组织数据为人类试验提供了关键的第一步支持。
该研究由美国国立眼科研究所内部研究计划资助。额外的资金由预防失明协会、Telethon基金会、HEAL-ITALIA基金会、CellSight发展基金和防止失明研究会提供。
参考文献：Bernardo-Colón A, Bighinati A, Parween S, Debnath S, Piano I, Adani E, Corsi F, Gargini C, Vergara N, Marigo V, and Becerra SP. "H105A肽眼药水在小鼠和人类视网膜退化模型中促进光感受器存活"。2025年3月21日，《通讯医学》。
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