许多人询问我对这篇最新阿尔茨海默病论文的看法，我的观点落在“值得跟进的有趣研究”这一宽泛范畴内。这或许令人失望，因为部分媒体对论文的报道充斥着“阿尔茨海默病治愈方法”等夸张标题，这在该领域向来危险；据我所知，可能有人希望我将这些结果贬斥为又一次无望的阿尔茨海默病探索。
但从事这一领域工作（我曾亲身参与）或如今撰写评论的难点在于：极少有阿尔茨海默病研究完全无望。遗憾的是，更贴切的描述是我们当前逆转疾病损伤的能力。我个人认为现有抗体疗法甚至未能有效延缓病情，且无人宣称其可让患者恢复已丧失的功能。但这篇新论文的标题开宗明义：“药物逆转小鼠晚期阿尔茨海默病”，无疑引人注目。
研究中的化合物名为P7C3-A20。早在2014年，已有论文探讨此类化合物的神经保护作用及其在创伤性脑损伤后的效果。因此这并非突发新进展，甚至算不上故事的开端。该化合物本身在2010年即由同一研究团队描述，作为针对有益中枢神经系统化合物的表型筛选中最佳候选物；2014年的论文还提及它对其他神经损伤或神经退行性疾病的影响。其作用机制似乎并非直接刺激新神经元生长，而是保护新生神经元的存活。将该化合物应用于阿尔茨海默病并不意外，坦白说，鉴于早期研究，我惊讶于其转化速度如此之慢。
2014年的研究提出P7C3-A20的作用靶点为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）补救通路。该化合物似乎结合并增强烟酰胺核糖磷酸转移酶（NAMPT）的活性——这是NAD重新合成的关键酶。NAD本身作为生物化学中至关重要的小分子，参与细胞内众多氧化还原反应（多发生于线粒体），并作为多种酶的辅因子。许多反应机制会副产烟酰胺，而NAMPT正是将烟酰胺转化为新鲜NAD的限速步骤酶（NAD也可从头合成，但“补救通路”至关重要，否则NAD产量不足）。
鉴于其重要性，NAD水平调控在阿尔茨海默病等疾病中的作用已被长期研究。但直接补充NAD并非稳妥方案，因为癌细胞对NAD的需求往往高于正常组织。担忧在于，提升全身NAD水平虽可能助益肿瘤浸润T细胞等有益细胞系，却会同时助长潜在癌症。部分研究显示NAD补充增加某些癌症风险，总体建议是待风险/效益图谱更清晰前暂缓使用（本文讨论的论文引用了大量相关文献）。
然而，P7C3-A20声称能在不产生过量NAD的前提下恢复NAD稳态，这似乎是更优结果。新论文展示了NAD稳态与阿尔茨海默病严重程度关联的稳健证据，并延伸至人类层面——通过检测已故患者脑组织样本发现，部分人虽显现阿尔茨海默病理特征，却未表现出显著认知衰退。
这种潜在人类关联至关重要，因为研究其余部分基于小鼠模型。这些模型显示出引人注目的结果：某些认知缺陷似乎确实被逆转，这在神经元层面的中枢神经系统研究中极为罕见。但我对阿尔茨海默病的啮齿类模型持保留态度。核心问题在于：啮齿类动物根本不会自然罹患阿尔茨海默病。据我所知，除人类外，没有任何动物会如此。这不仅因人类行为认知更易观察或高级脑功能更易丧失——无其他动物会呈现阿尔茨海默病特有的细胞级脑部病理。若想模拟此现象，必须通过人工基因工程。
然而，你可能疑惑：在阿尔茨海默病根本病因尚未明确时，我们如何“制造”阿尔茨海默病小鼠？这问题问得好。众所周知，数十年来该病病因学的主流假说聚焦于β-淀粉样蛋白，包括其总体水平及脑内各区域的代谢调控。此假说有诸多合理依据（详见相关论述）。顺带澄清：淀粉样蛋白/阿尔茨海默病领域从未仅基于现已被证实造假的研究（我仍见不熟悉历史者作此断言）。该造假研究虽造成损害，但主要是为已持此观点的研究者提供了额外信心。
不难预见：阿尔茨海默病小鼠模型通常是经基因编辑、改变淀粉样蛋白生成与代谢通路的动物。若你更确信淀粉样蛋白代谢确实是病理核心，这或许不足为虑。但若像我一样，近年对此关联日益怀疑，可能就难言乐观。不过乐观观点认为：无论此类动物是否经历“真实阿尔茨海默病”或近似状态，它们确实在承受神经元应激。而一种能缓解此应激的化合物，绝对值得深入探索。
因此，我对此结论如下：该化合物（及/或作用机制）在完成常规临床前验证后，应推进人体试验；我主要疑问是：历经多年研究与多篇论文，为何至今未见行动？我担心部分原因恰是淀粉样蛋白机制（及次要的tau蛋白机制）对该领域的垄断。这种集中曾被视为对最有希望假说的靶向攻坚，但数十年过去，成效渐显不足。淀粉样蛋白中心化方案屡次进入临床，其中最成功的——依我之见——效果微弱且几乎无用。若淀粉样蛋白真如昔日所想那般核心，结果绝不应如此。
替代方案的长期匮乏，P7C3-A20的曲折历程或可充分说明。不过，我也好奇是否存在其他因素。毕竟，阿尔茨海默病及神经退行性疾病领域其他看似渺茫的构想，曾基于可能不如本研究有前景的结果进入小型试验。此类药物潜力巨大，常能吸引少量资金支持，但我甚至未见此处有类似进展（据我所知，P7C3-A20至今未进入任何人体试验）。故事背后是否另有隐情？已知部分又将走向何方？我将饶有兴趣地持续关注。
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