代谢综合征、糖尿病、炎症与精神分裂症患者认知功能障碍的关联：一项横断面分析 - 认知障碍

摘要

代谢综合征（MetS）和糖尿病（DM）在精神分裂症（SCZ）患者中较为常见，且与认知功能障碍和低度炎症相关联。本研究对218名符合DSM-5诊断标准的精神分裂症成年患者（SCZ=103，SCZ+MetS=62，SCZ+DM=53）进行了横断面分析，量化了白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）水平，并使用多变量模型评估了这些指标与可重复性神经心理状态评估量表（RBANS）认知领域及常规代谢指标的关联。结果显示，与SCZ和SCZ+MetS组相比，SCZ+DM组的注意力和延迟记忆得分较低。三组间在即时记忆、视空间功能或语言方面未观察到显著差异。IL-6水平在SCZ+DM组最高，在SCZ+MetS组居中，在SCZ组最低。CRP水平在三组间无显著差异。在整个队列中，较高的IL-6和空腹血糖与较低的注意力和延迟记忆相关。我们得出结论：在精神分裂症患者中，糖尿病状态和较高的IL-6水平与较差的注意力和延迟记忆关联最为一致。鉴于本研究为横断面设计，这些发现反映的是关联性，可能受到治疗和残余混杂因素的影响。建议开展更广泛的细胞因子谱检测的纵向研究。

引言

精神分裂症（SCZ）是一种终身性、异质性精神障碍，其特征是多种阳性、阴性和认知症状并存。近期研究表明，认知功能障碍是该疾病的核心特征，严重阻碍患者的日常生活功能，降低生活质量和预后。

超过三分之一的精神分裂症患者并发代谢综合征（MetS），这显著增加了心血管和脑血管疾病的风险，进而导致死亡率升高。此外，MetS在一般人群和精神分裂症患者中均与认知功能障碍相关。

近年来，精神分裂症与MetS关系的研究受到广泛关注。多项遗传学研究调查了这两种疾病的潜在联系，但结果相互矛盾。这些矛盾的遗传学研究提示，各种环境因素可能在精神分裂症患者MetS高发中发挥作用。此外，精神分裂症患者通常表现为久坐生活方式、营养不良和物质滥用，这些因素进一步增加了代谢紊乱的风险。

数十年来，炎症和免疫调节异常在精神分裂症发病机制中的作用得到了广泛研究。神经发育和炎症假说强调了免疫系统相关元素（如小胶质细胞、主要组织相容性复合体（MHC）和补体成分4（C4））在突触修剪功能障碍中的作用。此外，在精神分裂症患者的血浆和脑脊液（CSF）中检测到促炎细胞因子水平升高，表明其可能在病理生理学中发挥作用。病理性的外周炎症过程可能诱导神经炎症，导致大脑结构变化，从而导致认知功能障碍。由于炎症过程也参与MetS的发病机制，且炎症与MetS的关系是双向的，因此对这些因素的研究具有重要意义。

值得注意的是，最近关于肠-脑轴的研究也强调了免疫调节机制异常、代谢紊乱和神经内分泌系统在精神分裂症认知功能障碍病理机制中的潜在作用。

此外，精神分裂症治疗中的一个挑战是，最常用的药物——第二代或非典型抗精神病药——对认知功能障碍的影响最小，但常引起代谢副作用，导致MetS的发展。然而，需要注意的是，一项荟萃分析证实，与一般人群相比，未接受抗精神病药物治疗的药物初治首发精神病患者的代谢紊乱更为普遍。

尽管炎症和代谢失调都与精神分裂症有关，但循环中的IL-6和CRP如何在临床上相关的共病分层中追踪认知表现仍不清楚。因此，我们研究了IL-6/CRP、代谢指标和RBANS领域在三组（SCZ、SCZ+MetS和SCZ+DM）中的关联。

我们提出了以下假设：首先，糖尿病患者在三组中认知功能障碍最为严重。其次，空腹血糖水平将与认知功能呈负相关。第三，SCZ+DM和SCZ+MetS组将表现出最高的炎症标志物水平。第四，升高的炎症标志物将与认知功能障碍相关。

方法

参与者和精神科评估

从匈牙利三家精神科中心（布达佩斯国家精神病研究所；塞格德大学；凯奇凯梅特州医院；招募期：2012-2023年）招募了218名精神分裂症患者。纳入标准如下：符合《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-5）的精神分裂症诊断标准；年龄在18至65岁之间；经抗精神病药物治疗后临床状态稳定；无神经系统疾病或头部损伤史；过去六个月内无物质滥用。所有患者均有完整的临床记录和完整病史。

精神分裂症患者接受了由训练有素的临床心理学家或精神病学家管理的DSM-5结构化临床访谈。我们使用了阳性和阴性症状量表（PANSS），这是一项由临床医生使用的广泛使用的工具。它包括30个项目，采用7点李克特量表评分，分为三个子量表：阳性症状（7个项目，例如妄想、幻觉行为和概念紊乱）、阴性症状（7个项目，例如情感迟钝、情感退缩和被动/淡漠的社会退缩）以及一般精神病理学（16个项目；例如焦虑、紧张、敌意和抑郁）。评分源自结构化临床访谈和直接观察，得分越高表明症状严重程度越高。临床和人口统计学参数总结在表1中。

本研究根据《赫尔辛基宣言》进行，并获得国家医学研究委员会（ETT-TUKEB 18814，匈牙利布达佩斯）的批准。所有受试者均签署书面知情同意书。

代谢状态和实验室测量

我们评估了参与者的代谢状态。根据国家胆固醇教育计划成人治疗小组III（NCEP ATP III）的标准，62名患者被诊断为MetS，需满足以下五项指标中的至少三项："(1) 腹部肥胖：男性腰围大于102厘米，女性大于88厘米；(2) 甘油三酯水平升高：1.7 mmol/L或更高；(3) 高密度脂蛋白胆固醇水平降低：男性低于1.03 mmol/L，女性低于1.29 mmol/L；(4) 血压升高：收缩压130 mmHg或更高，舒张压85 mmHg或更高；(5) 空腹血糖升高：空腹血糖水平5.6 mmol/L或更高。"

另外53名患者被诊断为糖尿病（DM），同时患有代谢综合征（MetS）而无糖尿病。将三组（无MetS或DM的精神分裂症患者、SCZ+MetS和SCZ+DM）分别通过脂质稳态（甘油三酯[TG]、高密度脂蛋白[HDL]、低密度脂蛋白[LDL]）和葡萄糖稳态（空腹血糖[FBG]、糖化血红蛋白[HbA1c]）的实验室测量进行特征描述。此外，我们如前所述测量了C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）水平。MetS和DM的诊断在测试前立即进行。因此，患者未接受MetS和DM的药物治疗。

认知评估

采用可重复性神经心理状态评估量表（RBANS）评估认知功能。RBANS是一种全面的神经心理测试电池，旨在约20-30分钟内评估多个认知领域。它包括12个子测试，分为五个主要指数分数：

注意力：通过数字广度和编码子测试测量，该指数捕捉持续注意力、处理速度和工作记忆的方面。
即时记忆：该指数测量立即呈现后编码和回忆信息的能力。通过列表学习和故事记忆子测试进行评估。
延迟记忆：该指数基于列表回忆、列表识别、故事回忆和图形回忆子测试，评估延迟后信息的保留和检索。
视空间/构成功能：该指数测量视觉感知和构造性实践。使用图形复制和线条方向子测试进行评估。
语言：该指数源自图片命名和语义流畅性子测试，反映语言产生和语义获取。

所有子测试均由训练有素的考官按照标准协议进行管理。获得原始分数并使用已发布的常模数据转换为年龄调整的标准化分数。随后，这些标准化分数用于计算五个指数分数（常模平均值：100，标准差=15）。RBANS经过广泛验证，在检测认知障碍方面表现出高可靠性和敏感性。

数据分析

我们使用Spotfire Data Science Workbench 14.2.0 (Tibco)、JASP 0.19.1和R包进行统计分析。

在基于组别检查所有变量的数据分布正态性（Shapiro-Wilk检验）后，我们进行了多变量方差分析（MANOVA），以组别为组间因素（SCZ、SCZ+MetS和SCZ+DM），RBANS领域为组内因素（注意力、即时记忆、延迟记忆、视空间功能和语言）。因变量是每个领域的RBANS分数。我们确定了效应量（η²）。为了对p值进行贝叶斯解释，我们计算了Vovk-Selke p比率（VSR）（VSR > 1：反对零假设的证据；VS比率 > 10：支持替代假设的证据很强；VS比率 < 1：更支持零假设）。如果违反球形或方差齐性，则分别应用Huynh-Feldt或Welch校正。对于事后比较，计算了Holm校正的t检验。人口统计学、临床量表和实验室参数进入单因素方差分析，随后进行事后检验。在适当情况下，还计算了Cohen效应量值。

为了确定认知缺陷（RBANS分数）与实验室参数（IL-6、FBG、HbA1c、TG、HDL和LDL）之间的关系，我们使用了多变量回归分析，调整了年龄、性别、教育程度、临床症状、社会功能、抗精神病药物的氯丙嗪等效剂量和疾病持续时间。我们还使用Pearson乘积矩系数与VSR进行贝叶斯统计，计算了认知分数与实验室测量之间关系的强度和方向。为了提供子组精确度的背景，我们报告了组内最小可检测相关性（双侧α=0.05，80%功效）：r = 0.38（SCZ+DM，n=53），r = 0.35（SCZ+MetS，n=62），r = 0.27（SCZ，n=103）。

结果

人口统计学、临床特征和实验室测量

表1总结了三组精神分裂症患者（SCZ、SCZ+MetS和SCZ+DM）的人口统计学和临床特征。在年龄、教育程度、性别、PANSS、病程或一般功能方面未发现显著差异。SCZ+MetS和SCZ+DM组患者的BMI和腰臀比（WHR）高于SCZ组，但SCZ+MetS和SCZ+DM之间无显著差异（表1）。

表2显示了实验室测量结果。与SCZ患者相比，SCZ+MetS和SCZ+DM患者表现出更高的TG、LDL和更低的HDL，但SCZ+MetS和SCZ+DM之间无显著差异。在FBG方面，SCZ+DM组测量值最高，其次是SCZ+MetS和SCZ组。HbA1c在SCZ+DM组显著高于SCZ+MetS和SCZ组。IL-6在SCZ+DM组显著高于SCZ组和SCZ+MetS组，SCZ组和SCZ+MetS组之间无显著差异。最后，CRP在组间无显著差异（表2）。

认知表现

RBANS结果如表3所示。对RBANS领域分数进行的MANOVA显示组别主效应显著（F(2,115) = 18.0，p < 0.001，η² = 0.03，VSR = 372010.54）和RBANS领域分数（F(3.9, 838.3) = 3.47，p < 0.05，η² = 0.01，VSR = 8.97）。组别与RBANS领域分数之间的双向交互作用也显著（F(7.8, 838.3) = 5.80，p < 0.001，η² = 0.04，VSR = 58250.54）。事后检验表明，与SCZ组（t = 6.0，SE = 2.25，pHolm < 0.001，d = 1.0）和SCZ+MetS组（t = 4.78，SE = 2.49，pHolm < 0.001，d = 0.98）相比，SCZ+DM组在注意力领域的得分较低。然而，SCZ组和SCZ+MetS组之间无差异（pHolm = 1，d = 0.11）。延迟记忆也获得了类似的结果（SCZ+DM < SCZ，t = 5.39，SE = 2.50，pHolm < 0.001；d = 0.97；SCZ+DM < SCZ+MetS，t = 3.72，SE = 2.49，pHolm < 0.05，d = 0.70；SCZ = SCZ+MetS，pHolm = 1，d = 0.2）。在即时记忆、视空间功能和语言方面，组间差异不显著（pHolm > 0.05）（表3）。

实验室测量与认知表现

多变量回归分析显示，在整个样本中，IL-6是RBANS注意力分数的唯一显著预测因子（β = -0.37，t = -5.34，p < 0.001，R² = 0.19，VSR = 94017.2）。对于RBANS延迟记忆分数，有两个预测因子：IL-6（β = -0.16，t = -2.11，p < 0.05，R² = 0.08，VSR = 3.1）和FBG（β = -0.22，t = -2.58，p < 0.05，R² = 0.08，VSR = 7.6）。对于其余RBANS领域分数（即时记忆、语言和视空间功能），我们从实验室测量中未发现显著预测因子（ps > 0.2）。

在整个样本中，RBANS注意力分数与实验室测量之间存在几个显著相关性：IL-6（r = -0.42，p < 0.001，VSR = 1.1×10⁸）、FBG（r = -0.27，p < 0.001，VSR = 520.8）、TG（r = -0.19，p < 0.05，VSR = 13.5）和HDL（r = 0.20，p < 0.05，VSR = 17.7）。然而，在SCZ+MetS组中，RBANS注意力分数与IL-6是唯一显著相关（r = -0.45，p < 0.001，VSR = 207.5）。这种相关性在SCZ+DM组中也显著（r = -0.42，p < 0.01，VSR = 31.8），但在SCZ组中不显著（r = -0.14，p = 0.15，VSR = 1.3）。

对于RBANS延迟记忆，我们在整个样本中也发现几个显著相关性，包括IL-6（r = -0.28，p < 0.001，VSR = 985.8）和FBG（r = -0.28，p < 0.001，VSR = 897.1）。RBANS延迟记忆与IL-6的显著相关性也在SCZ+DM组中观察到（r = -0.40，p < 0.01，VSR = 20.2），但在SCZ+MetS组和SCZ组中未观察到（ps > 0.1；详细的相关性分析见补充材料）。

讨论

在迄今为止最大规模的单队列分析中，我们同时根据代谢合并症对精神分裂症进行分层（SCZ、SCZ+MetS、SCZ+DM），结果显示IL-6和空腹血糖（而非CRP）特异性地映射到注意力和延迟记忆，完善了先前的全局发现，并使用频率统计和贝叶斯指标量化了精确度。两项先前的荟萃分析发现代谢障碍会加剧精神分裂症中的认知功能障碍，但尚未证明这种关联局限于特定认知领域，并与特定的低度外周炎症标志物相关。

多种因素和病理生理机制可能解释我们的发现。首先，严重的胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病病理生理学的核心特征。糖尿病和IR的标志是胰岛素信号传导受损，这可能导致中枢神经系统（CNS）内关键过程发生病理性改变。这些过程在突触传递、神经元存活、活性氧（ROS）的消除、线粒体功能、能量代谢和神经可塑性调节中起着重要作用。例如，啮齿类动物研究表明，胰岛素可能影响中脑边缘多巴胺周转，并参与长期抑郁（LTD）和长期增强（LTP）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体活性的调节。胰岛素还被认为促进NMDA受体向兴奋性突触的膜募集，从而有助于突触可塑性。一项全面的荟萃分析表明，胰岛素在调节多种神经递质通路中发挥作用，包括谷氨酸、GABA、血清素和多巴胺通路。这在皮层网络中尤其相关，从而影响认知功能的基础过程。

在我们的研究中，空腹血糖水平与注意力和延迟记忆领域呈负相关。这些发现可能表明IR可能影响前额叶皮层、额顶叶区域以及与注意力功能（例如警觉性、抑制控制、持续注意力、选择）相关的神经回路。支持这一点的是，神经影像学研究证实胰岛素抵抗可能对大脑各个区域和网络的生理结构产生负面影响。然而，我们必须强调，在能量代谢方面，神经元能够进行胰岛素非依赖性葡萄糖摄取。注意力功能恶化的可能解释之一是前额叶皮层功能受损。延迟记忆功能恶化的可能解释之一是海马损伤以及连接海马与各种皮层区域的网络改变。这可以得到先前研究的支持，该研究发现IR与首发精神病患者海马尾部体积之间存在负相关。此外，众所周知，糖尿病可能导致海马神经发生受损、凋亡增加，从而导致海马萎缩。有趣的是，海马可能也在外周葡萄糖代谢的调节中发挥作用。在啮齿类动物大脑上进行的电生理学研究表明，海马的振荡模式可用于预测血糖水平的下降。

为进一步提供见解，多项神经影像学研究强调了葡萄糖代谢失调在精神分裂症患者中枢神经系统中的关键作用。例如，Townsend等人在2022年对18F-氟脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）正电子发射断层扫描（PET）研究的荟萃分析显示，慢性精神分裂症患者的额叶皮层葡萄糖代谢降低，这可能解释了该疾病中观察到的认知功能障碍。此外，使用³¹P磁共振波谱（MRS）的研究表明，情感性和非情感性精神病中的认知功能障碍与大脑中NAD+/NADH比率降低和肌酸激酶（CK）活性降低相关，表明细胞水平代谢失调。

此外，糖尿病中观察到的高血糖可导致血脑屏障损伤，以及内皮功能障碍、血管重塑和相关脑血管并发症。在糖尿病中也观察到灰质减少和白质异常，影响功能连接。

MetS的其他组成部分，如高血压、肥胖和血脂异常，也可能导致大脑结构变化和生理细胞结构的改变，从而可能进一步恶化认知功能。

我们还必须指出，MetS和DM与慢性低度炎症之间存在双向关系。例如，多项研究证实了肥胖在促进系统性炎症过程中的作用，这种效应主要由脂肪细胞分泌的脂肪因子（如瘦素）和脂肪组织巨噬细胞产生的促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF）驱动。同样重要的是要强调，IR本身可以诱导系统性炎症。

这些多方面的相互作用也在中枢神经系统中被观察到。例如，对阿尔茨海默病患者大脑的死后研究发现IL-6和细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS-3）水平升高，这特别有趣，因为SOCS-3可能在损害胰岛素信号传导中发挥作用，可能有助于脑IR的发展。除了其复杂性外，慢性高血糖和进行性葡萄糖负荷还表现出神经毒性作用，导致晚期糖基化终产物（AGEs）的积累。通过多种级联机制，这些因素导致病理性小胶质细胞活动模式和小胶质细胞向M1表型的极化，进一步加剧炎症、神经元和突触损伤。有趣的是，对人星形胶质细胞培养物的研究表明，在高葡萄糖条件下，星形胶质细胞通过增加IL-6和IL-8的分泌来对炎症刺激作出反应，这可能进一步放大神经炎症及其相关有害影响。

在我们的研究中，我们发现IL-6水平在同时患有MetS和DM的患者中最高，其次是无DM的MetS组，而无MetS组的值最低。令人惊讶的是，在CRP水平方面，我们发现三组之间没有显著差异。IL-6水平与注意力和延迟记忆领域呈显著负相关。这些结果与最近的一项荟萃分析报告的数据一致，该分析显示IL-6水平与这些认知功能呈负相关。

多种因素可能导致这些发现。证据表明，异常的先天性和适应性免疫调节过程可能都参与了认知功能障碍的加剧。例如，在未经药物治疗的首发精神分裂症患者中，Toll样受体4（TLR4）表达升高和TLR4+单核细胞比例增加已被证明与认知功能障碍相关。此外，在慢性低度炎症中，促炎细胞因子可以穿过血脑屏障，可能导致小胶质细胞和星形胶质细胞的病理性激活，从而导致神经炎症的发展。此外，神经炎症与谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激、神经传递减少和神经退化等机制相关，导致灰质萎缩、皮层变薄，最终导致总脑容量减少。

基于前几段讨论的发现和解释，代谢失调、炎症和认知功能障碍之间出现了高度复杂的关联。这种关系进一步复杂化，因为用于治疗精神分裂症的抗精神病药物可以通过各种机制诱导代谢副作用，如肠道微生物组改变、下丘脑中央葡萄糖感知受损、体重增加以及外周葡萄糖和脂质代谢失调。自相矛盾的是，炎症和代谢失调（如IR）可能在治疗反应和治疗抵抗的发展中发挥重要作用。

虽然我们建议了从代谢恶化到外周炎症和认知功能障碍的途径，但相反的方向在生物学上也是可能的。中枢胆碱能回路通过胆碱能抗炎途径调节认知和系统性细胞因子反应，通过该途径中枢乙酰胆碱信号可以抑制外周巨噬细胞细胞因子产生。精神分裂症的胆碱能靶向治疗，如xanomeline–trospium，可能对炎症和认知产生特定影响。这邀请前瞻性研究探索胆碱能增强是否减少外周IL-6并改善注意力和延迟记忆，这是我们队列中与IL-6和空腹血糖最强烈相关的认知领域。

对临床实践的启示

科学成果及时转化为临床实践被欧洲科学院明确优先考虑。我们的结果支持在描述精神分裂症患者心血管代谢和认知风险时，将常规可获得的炎症标志物与代谢指标结合使用。在实践中，这有利于精神科和初级保健联合监测血糖、血脂、体重和炎症的综合护理模式，并在适当情况下考虑代谢风险较低的抗精神病药物。针对葡萄糖稳态和炎症的辅助干预措施值得前瞻性评估认知结果。各种代谢疗法（如生酮饮食）对认知功能的影响可能代表一个潜在的研究方向，因为严重精神障碍患者中的初步发现令人鼓舞。此外，增强患者身体活动并将定期锻炼纳入其生活至关重要，因为这可能潜在地改善炎症、代谢紊乱和相关的结构性脑异常。

优势与局限性

据我们所知，这是迄今为止最广泛的研究，调查MetS、DM、炎症标志物和精神分裂症患者认知之间的关系。新诊断为MetS和DM的精神分裂症患者未接受MetS和DM的特定药物治疗，这排除了这些药物对炎症标志物和认知的潜在混杂影响。

横断面设计排除了因果推断。观察到的关联可能反映双向关系和残余混杂，包括暴露于不同类型的抗精神病药物。炎症环境仅通过测量IL-6和CRP进行调查，这些是低度系统性炎症的标志物，不能捕获通路特异性细胞因子（如TNF-α、IL-1β）或抗炎介质（如IL-10）。更广泛的细胞因子谱可能完善机制解释。最后，某些子组分析的精确度有限。例如，在SCZ+DM中n=53，80%功效下可检测的最小组内相关性为0.38。更全面的炎症谱问题、不同类型抗精神病药物的混杂效应以及II型错误的可能性可以通过招募更大的样本量来解决。在本研究中，我们使用贝叶斯统计，这对于小样本量非常合适，因为它不依赖于大样本的渐近假设，在这些情况下提供更多的功效和精确度。