尽管上月两项主要试验发现一种与司美格鲁肽注射液（Ozempic）相似的旧药物对延缓早期疾病进展没有效果，诺和诺德仍表示认为GLP-1类药物可能是阿尔茨海默病的有希望的治疗方法。
虽然GLP-1类药物已成为显著减重的代名词，但它们也成为延缓阿尔茨海默病（一种治疗选择有限的疾病）最受关注的实验方法之一。
因此，诺和诺德上月宣布终止两项大型试验——evoke和evoke+——被视为对阿尔茨海默病研究人员和患者倡导者的重大挫折。
诺和诺德肥胖与心血管代谢国际医学副总裁彼得·约翰森博士在一次采访中表示："这不是我们所希望的。我们真的期待会有变化。"
印第安纳大学医学院神经退行性疾病中心主任唐娜·威尔科克表示，科学家们多年来一直在研究GLP-1类药物如何影响大脑中的炎症、代谢和血管——这些因素长期以来被认为与阿尔茨海默病有关。肥胖和糖尿病（都由GLP-1类药物治疗）也是阿尔茨海默病的风险因素，可能导致大脑发生类似该疾病的变化。
威尔科克说："如果你审视我们目前对GLP-1类药物在体内作用方式的所有理解，所有这些都指向它们可能在阿尔茨海默病方面有所作为。"
本周三，诺和诺德科学家在圣地亚哥举行的阿尔茨海默病临床试验会议上公布了他们的三期临床试验结果。研究表明，用于2型糖尿病的口服司美格鲁肽（商品名为Rybelsus）并未减缓老年人记忆力和思维问题的进展。司美格鲁肽是司美格鲁肽注射液（Ozempic）和Wegovy中的活性成分。
这些试验总共包括近4,000名患有轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病的老年人。参与者接受了两年的Rybelsus或安慰剂治疗。认知衰退通过一种关注六个领域的评分量表进行测量：记忆力、定向力、判断力和问题解决能力、社区事务、家庭和爱好以及个人护理。
然而，约翰森表示，有迹象表明该药物在表面下产生了效果。
生物标志物——显示一个人是否对治疗有反应的标志——表明接受Rybelsus的人炎症减少，神经退行性变减缓。与安慰剂相比，减少幅度约为10%，约翰森表示，要转化为真正的临床益处，可能需要接近20%或25%的减少。
约翰森说："我们很高兴看到它实际上移动了一些与阿尔茨海默病非常相关的生物标志物"，并补充说公司仍在审查所有数据。"当然，我们将评估所有这些，然后看看未来会带来什么。"
剂量是否太低？
明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所的神经学家罗纳德·彼得森博士（未参与此项研究）表示，令人失望的结果可能的解释是试验存在缺陷，包括研究人员给参与者服用的剂量太低。
参与者接受了Rybelsus的最高可用剂量。然而，该剂量远低于每周一次的司美格鲁肽注射剂的剂量。
口服药物通常也比注射剂效果差。这是因为胃酸可能会在药物到达血液之前将其分解。
彼得森说："也许他们的剂量不足。他们使用的剂量比其他适应症使用的要低。"
约翰森表示，试验中的患者血液中司美格鲁肽水平很高——平均而言，甚至略高于一些使用每周注射剂的糖尿病试验中观察到的水平。
他说："他们确实暴露于司美格鲁肽；它确实进入了血液。"
威尔科克表示，使用注射剂可能有风险：该试验主要由老年人组成，他们通常身体虚弱，如果体重减轻过多，可能会面临健康风险。
她说："如果他们发展为痴呆症，有时会出现饮食和食物方面的问题，所以我们是否希望加剧这些问题？"
不同的作用机制
彼得森还批评了试验测量认知衰退的方式。
研究人员依赖于CDR-SB，这是阿尔茨海默病研究中使用的标准量表。这也是用于Leqembi和Kisunla试验的量表，这两种药物旨在通过清除大脑中的淀粉样蛋白斑块来减缓疾病进展。
周三公布的结果显示，接受Rybelsus的人的CDR-SB评分与未接受该药物的人相比没有统计学上的显著差异。
但GLP-1类药物不针对淀粉样蛋白。它们通过大脑和身体中的不同途径发挥作用，这意味着通常的认知测试可能对这些药物可能产生的变化不敏感。
彼得森说："这类药物可能作用于其他机制，而不是严格意义上的阿尔茨海默病。因此，CDR可能不是最好的测量方法。由于它们的作用机制，可能会有很大不同。"
彼得森表示，这为未来的试验提出了挑战：不同的机制可能需要不同的方式来衡量其效果，而监管机构可能不愿接受这种方式。
他说："他们不喜欢你使用与治疗内容传统上无关的终点来测试具有非特异性靶点的药物。"
伦敦帝国理工学院神经科学教授保罗·爱迪生博士（曾与诺和诺德合作进行早期阿尔茨海默病试验）表示，试验中的参与者可能在疾病晚期才接受治疗。
他在一封电子邮件中写道："GLP-1疗法似乎在上游发挥作用，改善胰岛素信号传导，抑制炎症，并支持线粒体健康。这些过程可能有助于预防或延缓早期神经退行性变，但一旦蛋白质聚集和突触丧失已经广泛发生，可能无法逆转或阻止疾病。"
尽管试验招募了"早期阿尔茨海默病"患者，爱迪生指出，该疾病可能已经悄无声息地发展了几十年。
他说："对于一种作用于代谢的药物来说，这可能只是太晚了。"
其他形式的痴呆症
约翰森表示，制药商仍有可能考虑在疾病更早期或人们出现症状之前进行测试。
他说："当然，这是一个漫长的讨论，很大程度上是该领域正在发展的方向。"
约翰森还表示，外部专家建议公司应考虑将该药物用于其他形式的痴呆症测试。
他说："选择阿尔茨海默病作为此计划的原因很大程度上来自美国食品药品监督管理局（FDA）的建议。"
彼得森表示，尽管初步结果"有点令人沮丧"，但阿尔茨海默病社区中的许多人仍然相信GLP-1类药物可能有助于治疗该疾病。
彼得森问道："GLP-1类药物是否可能在前临床阶段效果最佳？"他指的是疾病最早阶段，即在一个人被诊断之前。
威尔科克表示，她认为研究GLP-1类药物和阿尔茨海默病并不是"死亡"。
她说："我认为这不是钉在棺材上的钉子。"
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