实验药物NU-9在症状出现前阻止阿尔茨海默病动物模型发展
研究揭示阿尔茨海默病新触发机制及阻断方法
2025年12月18日 | 阿曼达·莫里斯
在阿尔茨海默病动物模型中，实验药物NU-9显著减少了疾病初期出现的脑部变化。这一发现指向了一种在认知衰退发生前早期干预疾病的潜在策略。
西北大学开发的一种实验药物作为阿尔茨海默病早期干预手段展现出更大前景。
在最新研究中，西北大学科学家发现了一种此前未知的高毒性β-淀粉样蛋白寡聚体亚型——肽链的有毒簇集，这种物质似乎驱动了大脑早期多项变化，包括神经元功能障碍、炎症反应和免疫细胞激活。
这种名为NU-9的小分子化合物实验药物，降低了该毒性β-淀粉样蛋白寡聚体亚型水平，并在阿尔茨海默病小鼠模型中显著减轻了其造成的损伤。通过在阿尔茨海默病初期干预这些变化，研究人员希望NU-9能潜在预防或大幅延缓最终破坏神经元的毒性事件连锁反应。
发表在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会期刊》的这些发现，指向了一种在认知衰退及其他致残症状出现前早期干预疾病的新策略。
"阿尔茨海默病在症状显现前数十年就已开始，早期事件如毒性β-淀粉样蛋白寡聚体在神经元内累积、胶质细胞活化等，远早于记忆丧失的出现，"西北大学研究第一作者丹尼尔·克兰茨表示，"当症状出现时，基础病理已高度进展。这可能是许多临床试验失败的主要原因——它们开始得太晚。在本研究中，我们在症状出现前给予NU-9，模拟了这个早期无症状窗口期。"
克兰茨是西北大学文理学院跨学科生物科学（IBiS）项目的近期博士毕业生，由该研究通讯作者威廉·克莱因指导。克莱因是文理学院神经生物学教授，也是阿库门制药公司的联合创始人，该公司已开发出针对本研究中识别的β-淀粉样蛋白寡聚体亚型的治疗性单克隆抗体，目前正在进行临床试验。该研究关键合著者理查德·西尔弗曼发明了NU-9。西尔弗曼此前曾发明用于治疗纤维肌痛、神经痛和癫痫的普瑞巴林（商品名：乐瑞卡），现任文理学院化学系帕特里克·G·瑞安/Aon讲席教授，并创立了商业化NU-9（现称AKV9）的初创公司阿卡瓦治疗公司。
NU-9的前景
NU-9构思于约15年前，源于西尔弗曼多年寻找能预防神经退行性疾病中毒性蛋白聚集的小分子化合物的努力。到2021年，NU-9在肌萎缩侧索硬化症（ALS）动物模型中证明有效，清除了毒性SOD1和TDP-43蛋白并恢复了上运动神经元健康。2024年，该药物获美国食品药品监督管理局批准启动ALS人体临床试验。
"在ALS和阿尔茨海默病中，细胞都遭受毒性蛋白堆积之苦，"克莱因表示，"细胞具备清除这些蛋白的机制，但在ALS和阿尔茨海默病等退行性疾病中该机制受损。NU-9正在拯救这条救细胞的通路。"
早期干预
为深入探究该药物治疗阿尔茨海默病的潜力，研究团队希望评估其在阻止早期损伤方面的效果。在新研究中，研究人员向阿尔茨海默病症状前小鼠模型给予NU-9。小鼠每日口服给药，持续60天。
结果令人瞩目。NU-9显著降低了早期反应性星形胶质细胞增生——一种通常在症状出现前很久就开始的炎症反应。与星形胶质细胞（保护神经元并控制炎症的星形脑细胞）结合的毒性β-淀粉样蛋白寡聚体数量也骤降。与认知障碍相关的神经退行性疾病标志物TDP-43蛋白异常形式也大幅减少。
"这些结果令人震惊，"克莱因表示，"NU-9对反应性星形胶质细胞增生具有卓越效果，而神经炎症的本质正是这种增生，它与疾病早期阶段密切相关。"
改善效果遍及大脑多个区域，表明NU-9具有全脑抗炎作用。
隐藏元凶
在研究NU-9对症状前小鼠模型的影响时，研究团队发现了一个意外元凶。数十年来，科学家认为形成斑块的较大β-淀粉样蛋白纤维出现前的β-淀粉样蛋白寡聚体毒性更强。但并非所有β-淀粉样蛋白寡聚体都相同。西北大学科学家发现了一种独特的问题亚型。
"我们识别出一种特殊的β-淀粉样蛋白寡聚体亚型，它在疾病极早期出现在神经元内部及附近活化星形胶质细胞上，"克兰茨表示，"它可能作为早期阿尔茨海默病理的引发者。"
科学家发现，这种被抗体ACU193检测到的亚型（因此称为ACU193+）早期出现在受压神经元内部，随后这些寡聚体似乎迁移到邻近星形胶质细胞表面。当ACU193+寡聚体附着在星形胶质细胞上时，可能触发炎症连锁反应在大脑中扩散，远早于记忆丧失开始。
潜在预防手段
NU-9靶向并显著降低了该亚型，表明该药物在阿尔茨海默病最早阶段可能特别有价值，此时干预最为有效。通过降低该亚型，NU-9可能预防星形胶质细胞活化。
尽管星形胶质细胞作为大脑一线响应者发挥作用，但当它们进入活化状态时会变得具有破坏性。这种破坏行为会损伤突触、释放炎症分子并加速神经退化。阻止这一过程可能是减缓阿尔茨海默病进展的最有力方法之一。
克兰茨和西尔弗曼将这一策略比作预防癌症和心脏病的早期干预方法。
"大多数人习惯监测胆固醇水平，"西尔弗曼表示，"高胆固醇并不意味着你很快会心脏病发作，但该服药降低胆固醇以预防未来发作。NU-9可能发挥类似作用。如果某人有阿尔茨海默病生物标志物信号，他们可在症状出现前开始服用NU-9。"
"目前有几项阿尔茨海默病早期诊断血液检测正在开发中，"克莱因补充道，"更佳早期诊断技术与能阻止疾病的药物相结合，正是我们的目标。"
目前，研究团队正在其他阿尔茨海默病模型中测试NU-9，包括更能反映典型人类衰老的晚发型疾病动物模型。研究人员还计划延长动物观察期以确定治疗动物是否会发展症状，并研究NU-9早期干预如何随时间影响记忆和神经元健康。
说明
本研究获得美国国立卫生研究院资助。
西尔弗曼在阿卡瓦治疗公司拥有财务权益。克莱因在阿库门制药公司拥有财务权益。西北大学在阿卡瓦治疗公司和阿库门制药公司拥有财务权益（股权、版税）。
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