J Clin Aesthet Dermatol. 2026;19(5):43–49.
作者：Lauren S. Jones, DO; Emily McEldrew, DO; and Cynthia L. Bartus, MD
Jones博士任职于宾夕法尼亚州阿伦敦Lehigh Valley Health Network皮肤科住院医师培训项目。McEldrew博士任职于宾夕法尼亚州阿伦敦Advanced Dermatology Associates。Bartus博士任职于新泽西州Voorhees Township Macaione and Papa Dermatology。
资助：本文未获得任何资金支持。
披露声明：作者无相关利益冲突。
摘要：目的：研究皮肤漂白剂与皮肤恶性肿瘤发生之间的关联。方法：在PubMed和Google Scholar数据库中进行范围文献检索，以识别同时包含皮肤脱色实践和皮肤恶性肿瘤发展的研究和报告。考虑了以英语和法语发表的文章进行综述。结果：迄今为止，报告仅限于非洲的少量病例报告。最常用的皮肤漂白剂是局部使用的氯倍他索和氢醌，使用时间至少15年。大多数患者的报告皮肤表型为Fitzpatrick VI型，患者中最常见的皮肤癌是鳞状细胞癌(SCC)。大多数病变是大型、侵入性和/或溃疡性病变，位于长期阳光暴露区域。最常见的转移部位是肺部，死亡率很高。局限性：这是一项文献综述；信息仅限于文献中可获得的内容。结论：皮肤漂白剂在广泛人群中具有强大影响力，但其在有色皮肤人群中的使用后果尚未得到充分理解，可能具有危险性。根据现有文献，皮肤漂白实践可能被认定为皮肤SCC的致病因素，特别是在较深肤色表型中。因此，皮肤科医生需要将这一主题视为具有高发病率和潜在死亡率的重大公共卫生问题，以促进进一步研究。关键词：皮肤漂白、皮质类固醇、氢醌、外源性褐黄病、鳞状细胞癌
引言
皮肤美白在全球范围内被实践，其中撒哈拉以南非洲、南亚、中东和美洲的使用率最高1–3。皮肤美白方法多种多样，包括局部、口服和/或系统性制剂。局部产品中最常见的活性成分包括皮质类固醇、无机汞和氢醌1,2,4,5。皮肤漂白剂有多种方法减少色素沉着，但主要通过干扰酪氨酸酶从而抑制黑色素生成来发挥作用6–9。在大多数情况下，这些制剂必须持续使用以达到期望的美白效果，因为停止使用后色素会恢复10。根据所使用的美白剂，长期应用可能导致局部和系统性不良反应，包括萎缩纹、皮肤萎缩、感染（病毒、细菌、真菌）、外源性褐黄病、高皮质醇血症、肾病、白内障、皮炎、糖尿病、高血压、伤口愈合受损和三甲胺尿症（"鱼腥味综合征"）3–5,9。
鉴于一些制剂通过抑制黑色素生成并充当免疫抑制剂来发挥作用，皮肤科医生和公共卫生专家日益关注长期使用漂白剂可能导致皮肤恶性肿瘤的发展，特别是鳞状细胞癌(SCC)11–17。通常，皮肤癌更常发生于年龄较大、有大量紫外线(UV)暴露史、被归类为较浅Fitzpatrick皮肤类型(I-II)和/或免疫抑制的患者18,19。在皮肤脱色情况下发展SCC的机制尚未阐明，但提出了4个主要因素：紫外线辐射、由于黑色素生成抑制导致的光保护缺失、皮质类固醇导致的免疫抑制以及氢醌的致癌性11–17。本综述探讨了皮肤脱色的机制，并调查了目前文献中报道的皮肤脱色剂与皮肤恶性肿瘤发展之间的关联。进行了范围文献检索，以识别同时包含皮肤脱色实践和皮肤恶性肿瘤发展的研究和报告。考虑了以英语和法语发表的文章进行综述。
皮肤脱色概述
皮肤漂白也被称为皮肤脱色、皮肤美白、自愿脱色和皮肤漂白1,3。它是通过应用或摄入外源性物质将自然肤色变为更浅肤色的实践3。皮肤漂白是一个极其有利可图的全球性产业。2022年世界市场报告显示，皮肤漂白行业的市场价值估计为88亿美元，预计到2026年将达到120亿美元20。其实践早于现代皮肤病学。历史上，古代的皮肤脱色和美白方法被用来改变肤色，以期获得经济和社会利益21–23。古代皮肤美白方法通常使用有毒和腐蚀性物质，如白铅、汞、氢醌和砷化物薄片来美白皮肤22。这些做法导致了包括癌症、畸形、褐黄病、中毒和死亡在内的多种不良反应。尽管存在许多严重的不良反应，但今天仍在使用许多这些制剂，特别是在亚洲和非洲国家3,22。在美国，含有汞和局部皮质类固醇的皮肤美白产品在主要城市的药店和美容店很容易获得24。全球各地的皮肤科医生都会遇到为各种情况（如局灶性色素沉着和黄褐斑）使用漂白霜的患者3–5,24。因此，认识到长期和广泛皮肤漂白的影响至关重要。
皮肤脱色实践在亚洲和非洲国家最为普遍，女性占比从25%到75%不等1,2,5,25,26。一项关于皮肤漂白全球患病率和相关因素的荟萃分析表明，皮肤漂白的全球终身患病率接近30%，女性患病率为43.8%，男性患病率为35.2%2。皮肤漂白不仅限于1个地理、社会或种族群体；其实践跨越所有社会经济类别和教育水平1,2。然而，多项研究表明，某些因素与皮肤漂白的终身可能性增加相关，包括女性性别、年轻年龄（<30岁）、城市/半城市居住、抑郁症状、Fitzpatrick皮肤表型IV-VI以及中低收入水平1,2,25。此外，研究表明，尽管意识到皮肤漂白的众多危险，人们仍会开始或继续使用漂白产品，以获得与较浅肤色相关的社会利益1,25,26。这说明了皮肤漂白的复杂性，以及需要解决可能影响个人开始这种潜在危险实践的社会压力。
皮肤漂白剂概述
皮肤美白剂以多种局部、口服和静脉注射制剂形式提供给消费者。这些产品通常被宣传为"皮肤亮白剂"或"皮肤美白剂"，而不是"皮肤漂白"霜，以避免消费者和监管机构的审查1–3,24。有几种方法用于漂白皮肤，包括抑制黑色素生成、破坏黑色素细胞、抑制酪氨酸转化为二羟基苯丙氨酸(DOPA)以及抑制酪氨酸酶10,22,27。局部漂白剂包括氧化锌、无机汞、皮质类固醇、壬二酸、氢醌、氧化铁、烟酰胺和局部维生素A衍生物3,10,27。最常用的制剂是局部皮质类固醇、无机汞（也称为汞盐）和氢醌2,5,28。
包含氢醌、局部皮质类固醇和无机汞的局部漂白剂组合疗法越来越受欢迎，因为双联或三联疗法制剂（与单一疗法制剂相比）被认为可以降低毒性并提高效果28。常见的组合疗法包括三联疗法（4%氢醌、0.05%维A酸和0.01%醋酸氟轻松），该疗法已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗黄褐斑，以及双联疗法选择，如氟轻松和维A酸、氢醌和维A酸，以及氢醌和醋酸氟轻松28。在黄褐斑和其他色素性疾病的患者中进行的研究表明，三联或双联疗法可以提高疗效、安全性和患者满意度29–31。
局部皮质类固醇。 局部皮质类固醇的皮肤美白效果机制尚不清楚。据推测，它通过局部血管收缩以及减少黑色素细胞数量和促黑素细胞刺激素原(pro-opiomelanocortin)的产生来使皮肤变白，后者是α-黑素细胞刺激素的前体9,32。超级强效局部皮质类固醇最常用于漂白剂，包括丙酸氯倍他索、氟轻松和二丙酸倍他米松4,9。皮质类固醇的不良反应包括伤口愈合延迟和系统性吸收导致肾上腺功能不全、高血压和糖尿病4,5,9,32。与局部皮质类固醇相关的其他皮肤不良反应包括皮肤感染（蜂窝织炎、皮肤真菌病）、痤疮、萎缩纹、毛细血管扩张和皮肤萎缩，后三种是不可逆的5,9,32。
汞。 汞是用于漂白皮肤的最危险和最有毒的制剂之一。汞使皮肤变白的作用机制尚不清楚，但文献中报道了2种提出的作用机制。第一种认为汞有效地取代了酪氨酸酶所需的铜离子，从而抑制黑色素的产生7。第二种假设认为氯化汞通过与酪氨酸酶催化中心的组氨酸残基结合，不可逆地非竞争性地抑制酪氨酸酶活性，引起构象变化33。
无机汞的不良反应众多，可能是急性的也可能是慢性的。它们包括牙龈炎、胃肠道疼痛、神经功能障碍、认知障碍、肌肉无力、肾毒性以及精神障碍9,26,34。皮肤病学不良反应包括接触性皮炎、灰蓝色变色、红皮病、紫癜、色素沉着和指甲色素异常24,26,28,34。由于其已确定的毒性，许多国家已禁止使用汞。然而，由于其广泛可用性和低成本，它仍然在容易获得的产品中以危险水平存在，特别是在美国和世界各地的美容用品店和药店中，这些产品主要从国外进口3,24,26,34,35。
氢醌。 由于其有效性和广泛可用性，氢醌是一种普遍使用的漂白剂。一项研究发现，美国参与者最常使用氢醌霜（59.1%），其次是含有醋酸氟轻松、氢醌和维A酸的三联组合霜（16.3%）36。一项关于全球（非洲、亚洲和中东）皮肤漂白实践患病率的荟萃分析和荟萃回归分析显示，氢醌是使用第二多的制剂（47.5%），仅次于局部皮质类固醇（51.8%）2。
氢醌可用于局部或口服以产生皮肤脱色7,28。它的使用始于20世纪初作为皮肤保护剂，并在1950年代被用作防晒霜8,28。氢醌通过阻断酪氨酸转化为DOPA来使皮肤变白，从而抑制酪氨酸酶和黑色素生成8,37。研究还发现，氢醌通过对黑色素体产生自由基并造成后续损伤，直接对黑色素细胞产生毒性37。
与其他皮肤漂白剂一样，氢醌的不良反应可分为急性和慢性。含有超过2%氢醌的产品中，不良反应尤为常见4,9。急性不良反应包括刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、炎症后色素沉着和色素减退38–40。氢醌最常见的慢性不良反应包括外源性褐黄病(EO)、三甲胺尿症、胎儿生长受限、周围神经病变、皮肤弹性降低、眼科损伤、斑片状色素脱失和指甲变色4,5,9,26。
EO是最常见的慢性不良反应，难以治疗，在局部使用氢醌仅3个月后即可观察到9,41,42。临床上其特征是红斑区域；无症状色素沉着；灰蓝色胶样粟丘疹和色素性结节及丘疹；以及阳光暴露区域（尤其是面部、颈部、肩膀和上背部）的皮肤异色症9,41,43。
关于氢醌在EO中作用的主流理论是它抑制尿黑酸氧化酶的能力，导致尿黑酸积累44。这种尿黑酸积累导致在乳头状真皮中聚合并形成赭色色素44。还有研究表明，氢醌除了UV暴露外，还直接损伤弹性纤维，导致异常纤维聚集并在乳头状真皮中形成色素焦点42。
总之，氢醌与多种急性和慢性不良反应相关，这些不良反应难以治疗，可能导致皮肤色素沉着和畸形。
系统性治疗。 由于使用方便且不良反应较少，系统性治疗越来越常用于皮肤美白目的10,45,46。在亚洲国家，对其研究和使用更为成熟。大多数研究是在治疗亚洲女性和皮肤光型III至V的黄褐斑和色素沉着的背景下进行的10。目前使用的系统性制剂，特别是用于治疗黄褐斑的，包括口服氨甲环酸(TXA)、银叶蕨提取物(PLE)、类胡萝卜素、褪黑激素、谷胱甘肽和原花青素45。
TXA是黄褐斑和炎症后色素沉着最成熟的治疗方法10,45。它通过在其赖氨酸结合位点竞争性地抑制纤溶酶原激活剂，随后抑制黑色素合成来减少色素沉着45,47。一般来说，系统性皮肤美白治疗被认为是安全的，与局部制剂相比，报告的不良反应较少10,45,46。迄今为止，文献中未报道上述系统性皮肤美白制剂与SCC相关的病例。虽然系统性制剂可能是一种更安全的皮肤美白替代品，但需要更多研究来了解其安全性、有效性和长期影响。
文献中报道的皮肤美白剂与皮肤恶性肿瘤之间的关联
皮肤恶性肿瘤，尤其是非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)，在有色皮肤人群中通常比在浅色皮肤人群中少见18,19。在美国，白人NMSC的年度年龄标准化发病率据报道为每10万人232.6，而黑人则为每10万人3.4，表明黑人个体患NMSC的可能性比白人个体低近70倍18,19。尽管有色人种的NMSC发病率较低，但与白人群体相比，其发病率和死亡率有所增加48,49。这种差异可能归因于预防措施减少和检测较晚18,49,50。
与白人患者相比，多项研究表明，黑人患者的SCC倾向于在阳光暴露较少的区域发展，如肛门生殖器区域、小腿和脚部，这表明紫外线损伤对黑人SCC的发展可能不太重要18,50。在当前文献中，大多数发展SCC的黑人患者为中年且男性（略占优势），其SCC病变与遗传性和/或获得性癌前皮肤病相关，包括白化病、着色性干皮病、慢性盘状红斑狼疮、热带溃疡、人类乳头瘤病毒感染部位以及瘢痕烧伤18,50,51。这些发现表明，深色皮肤类型中SCC的发展可能与紫外线损伤关系较小，而更可能与皮肤结构和功能的干扰有关，如病毒感染、炎症和/或化学和热烧伤导致的瘢痕。
皮肤漂白剂作为皮肤恶性肿瘤原因的报告仅限于少量病例报告，且仅涉及来自非洲国家（包括科特迪瓦、加纳、马里、多哥和塞内加尔）的患者（表1）。SCC和原位SCC是唯一与使用皮肤漂白剂相关的恶性肿瘤。关于报告患者的特征，大多数年龄小于50岁，为女性，HIV阴性，皮肤表型为VI型，在SCC发展前使用皮肤美白产品>10年。几乎所有报告的病例都涉及含有局部皮质类固醇和氢醌的制剂，未报告使用系统性制剂。最常用的局部皮质类固醇是氯倍他索。
所有报告的SCC病例都在紫外线暴露区域发展，大多数病例发现于EO和/或萎缩性皮肤区域。伴有扁平苔藓样皮炎的区域是SCC发展的较不常见部位。皮肤病变发展的最常见位置是颈部/颈椎区域和上背部。病变通常较大、外生性和溃疡性，长轴大小范围为3至12厘米。主要的治疗方式是手术切除。如果癌症广泛侵入，则采用切除受影响的周围软组织或骨骼，以及对复发性疾病进行重复切除。值得注意的是，多个病例涉及局部复发和/或转移。有1例骨转移和2例肺转移。在报告的20例独特病例中，3名患者死于侵入性和转移性SCC相关的并发症，死亡率近15%。对于几乎所有病例，在使用漂白产品的区域外没有其他癌前病变。
尽管皮肤漂白在全球范围内被广泛实践，但皮肤癌的报告关联仅限于非洲的少量病例报告。
讨论
尽管SCC在深色皮肤类型中与浅色皮肤表型相比较为罕见，但它在黑人和印度人中是最常见的皮肤恶性肿瘤18,52。在报告的病例中，发展SCC的患者比不使用皮肤漂白剂而发展SCC的传统患者更年轻，缺乏癌前皮肤病，且皮肤表型较深。这可能表明皮肤漂白剂与SCC发展之间存在可能的关联。
在皮肤漂白情况下SCC的发展似乎是由紫外线暴露、黑色素细胞抑制和/或破坏、对紫外线损伤的易感性增加、刺激性接触性皮炎、EO和皮肤萎缩之间的复杂相互作用引起的。这些因素可能引发皮肤刺激和炎症，导致在原本低风险个体中由于对紫外线的易感性和损伤增加而导致恶性转化。
UV-A和UV-B都会导致DNA光损伤；然而，由于波长较小，UV-B已被证明比UV-A对皮肤更具细胞毒性和破坏性53,54。平均而言，到达白人皮肤真皮上层的紫外线是黑人皮肤的5倍55。
白人皮肤中紫外线过滤的主要位置是角质层，而黑人皮肤中则是马氏层，即表皮的最深层55。此外，研究表明黑人皮肤去除UV-B的能力几乎是白人皮肤的2倍，黑人皮肤的预测紫外线防护系数是白人皮肤的4倍55。
除了紫外线过滤位置更深外，黑人皮肤中更大的光保护部分可以通过黑色素细胞大小、活性和黑色素产生的增加来解释55–58。然而，先前提出的黑色素作为深表型个体中皮肤癌唯一保护剂的作用受到了挑战，光保护和癌症发展的病理生理学可能比以前认为的更为复杂59,60。
可能影响紫外线相关损伤风险的其他因素包括活性氧化物质的产生、紫外线诱导的免疫抑制和DNA损伤60。在深色皮肤类型中，紫外线诱导的DNA损伤更为表浅，位于真皮上层，而在浅色皮肤类型中，损伤遍布真皮60。
无论确切的光保护机制如何，减少皮肤色素与较高的皮肤恶性肿瘤发生率之间存在明确关联18,19。因此，皮肤漂白剂可能会通过减少内源性光保护和增加对紫外线损伤的易感性而增加SCC风险，此外还包括皮质类固醇引起的免疫抑制和化学刺激等因素。
皮质类固醇是全球使用最广泛的皮肤美白制剂之一。超级强效皮质类固醇在漂白产品中越来越普遍，并导致众多局部和系统性不良反应4,9。在报告的病例中，局部氯倍他索是最常用的皮质类固醇。它通常持续使用很长时间，在大多数病例中长达2至3个十年。除了降低酪氨酸酶和黑色素细胞活性外，皮质类固醇还充当免疫抑制剂9,61。
众所周知，使用系统性皮质类固醇和其他免疫抑制剂的患者比年龄匹配的对照组患皮肤恶性肿瘤的风险更高62。具体而言，器官移植受者的SCC风险增加了65至200倍62。慢性系统性免疫抑制降低了适应性免疫系统处理DNA光损伤后果（如异常细胞生长）的能力，这导致皮肤癌和侵袭性病变的发生率更高63。
尽管存在系统性免疫抑制剂（如口服皮质类固醇）使用与皮肤癌之间的关联，但尚未发现局部皮质类固醇与皮肤癌之间的关联。2018年发表的一项系统性综述发现，没有证据表明长期使用局部皮质类固醇的患者与皮肤癌之间存在关联64。然而，如报告病例所示，局部皮质类固醇在漂白产品中很少单独使用。这表明皮质类固醇单独可能不具有致癌性，但与其它皮肤脱色制剂联合使用时可能会增加SCC风险。
氢醌的安全概况和可能的致癌作用仍不清楚。多项研究表明，氢醌在高浓度下在细胞和动物模型中具有致突变性，但人类模型中缺乏证据65。氢醌是已知致癌物苯的主要代谢物，这种关联可能表明其具有致癌潜力65。然而，证据不足以确定氢醌是否具有致癌性38,65。
在皮肤漂白的背景下，EO几乎总是随着局部氢醌的使用而发展，尤其是长期使用。在几乎所有有皮肤漂白史的SCC患者报告病例中，SCC都是在EO的情况下出现的11–17。EO焦点中SCC发展的病理生理学尚不清楚，在文献中尚未明确阐明。目前尚不确定EO是恶性肿瘤的前兆，还是氢醌在与紫外线损伤、局部皮质类固醇和无机汞等腐蚀性制剂结合时具有更直接的作用4,9,14,15。
没有研究确定EO为癌前皮肤病或恶性肿瘤的前兆，这需要进一步研究。关于漂白剂的皮肤并发症，氢醌的使用已与狼疮样反应相关4。氢醌促进癌前样皮炎的能力以及EO与皮肤恶性肿瘤的关联，说明了氢醌使用与SCC之间可能存在的关联，值得进一步研究。
皮肤SCC的死亡率估计为2.8%66。进行皮肤漂白的SCC患者的死亡率约为15%。这表明死亡率增加了近5倍。据报道，3名患者中有2名死于转移性SCC的并发症，最常见的是在肺转移背景下出现的呼吸衰竭。该患者群体死亡率增加的原因尚不清楚，但大多数患者在寻求护理前等待了数年，在某些环境中获取护理的机会有限。此外，一些病例据报道在寻求专业护理前尝试了天然疗法（例如敷剂、草药治疗）。
虽然全球数百万人使用皮肤漂白产品，但漂白实践与SCC的报告关联相当罕见，仅限于少量病例报告。鉴于皮肤漂白剂的众多系统性和皮肤不良反应，可能存在制剂本身与SCC发展之间的关联，但需要更多研究来了解这种关系的重要性。持续调查和监测皮肤漂白剂使用者发展其他皮肤恶性肿瘤（包括皮肤淋巴瘤、黑色素瘤和其他NMSC）的风险至关重要。皮肤科医生和其他医生被敦促对有皮肤漂白史的患者进行教育和密切随访。
结论
皮肤美白是全球广泛采用的实践，是一个极其有利可图的产业。非洲和亚洲是皮肤漂白产品的主要消费者。这些产品通常含有皮质类固醇、氢醌和无机汞，它们都具有不良的皮肤和系统性影响。
皮肤脱色最常见于皮肤表型较深的人群，与浅色皮肤表型相比，这些人群的NMSC发病率要低得多。虽然发病率罕见，但在黑人皮肤中看到的最常见的NMSC是SCC，其发展似乎更多受到慢性炎症和刺激的影响，而不是慢性紫外线损伤。有关于有慢性皮肤漂白史的患者中SCC的有限报道。这些报告的特点是皮肤漂白持续时间长、皮肤表型较深，以及与普通人群相比，具有更高死亡率的大型、侵入性SCC病变。
虽然数百万人定期使用漂白产品，但由于报告的病例数量少，SCC的已知总体发病率极低。皮肤漂白实践与SCC之间的关系仍不清楚。需要进一步研究来确定漂白剂的全部恶性潜力。
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