Casgevy的获批彻底改变了镰状细胞病的治疗格局。 这款由Vertex Pharmaceuticals（维泰瑞制药）和CRISPR Therapeutics联合开发的疗法证明，可以通过CRISPR/Cas9技术编辑患者自身的造血干细胞，增加胎儿血红蛋白的产生，从而从基因根源上解决这一疾病。
但Casgevy也清晰地表明，治愈镰状细胞病并不等同于使治愈方法广泛普及。该疗法仍属于体外自体细胞疗法；必须收集干细胞，在体外进行编辑，然后在骨髓消融预处理后重新输注。这使得治疗过程复杂、基础设施要求高且成本昂贵，在美国的定价高达220万美元。
镰状细胞病创新的下一波浪潮不仅试图提升Casgevy的疗效，更在尝试回答一个不同的问题：治疗能否变得更简单、更安全、更具可扩展性，或更容易提供给最需要的患者？
优化基因编辑方法
Casgevy在DNA修饰方式和编辑安全性方面仍有改进空间。多家公司正在开发新一代编辑策略，虽然仍依赖体外细胞工程，但旨在提高精确度、减少非预期DNA损伤或提高整体流程效率。
Beam Therapeutics
- 成立时间：2017年
- 总部所在地：美国马萨诸塞州剑桥
- 近期亮点：2026年4月在《新英格兰医学杂志》上发表镰状细胞病候选疗法的1/2期临床数据
Beam Therapeutics正在开发使用碱基编辑技术的基因编辑细胞疗法，该技术可在不引入双链断裂的情况下对DNA进行精确的单碱基修改。这与第一代CRISPR方法不同，后者依赖于切割DNA后再修复。
在镰状细胞病治疗中，该公司的主要项目ristoglogene autogetemcel（BEAM-101，现称risto-cel）采用与Casgevy相似的整体策略：收集患者的造血干细胞，在体外进行编辑，预处理后重新输注。但Beam使用碱基编辑技术重现与胎儿血红蛋白（HbF）遗传性持续存在相关的自然突变，以增加非镰状血红蛋白的产生。
早期临床数据显示，这种方法可使HbF水平超过60%，同时将镰状血红蛋白降至40%以下，这一特征与红细胞镰状化减少相关。该疗法目前正在进行1/2期临床试验，有望最早在2026年底提交监管申请。
转向体内疗法
目前镰状细胞病的基因编辑疗法仍需复杂的体外过程。体内方法正尝试通过将基因药物直接递送至体内来简化这一模式。
Ensoma
- 成立时间：2019年
- 总部所在地：美国马萨诸塞州波士顿
- 近期亮点：2025年9月筹集5300万美元
Ensoma正在开发基于体内造血干细胞（HSC）工程的一次性疗法，旨在直接在体内修饰血干细胞。该方法旨在避免当前基因疗法中使用的多步骤过程，即细胞收集、体外编辑和预处理后重新输注。
该公司平台使用病毒载体将基因有效载荷递送到循环中的HSC，目标是无需干细胞收集或骨髓消融预处理即可实现治疗。如果成功，这将显著简化基因疗法的给药方式，更接近"现成可用"的模式。
镰状细胞病是Ensoma确定的主要项目之一，尽管与慢性肉芽肿病项目相比，该公司目前披露的临床细节有限。通过直接在体内递送基因疗法，该方法可能解决当前治愈性治疗的一些主要限制，特别是对复杂基础设施和强化预处理的需求。2025年，Ensoma筹集5300万美元支持临床开发。
Orna Therapeutics（与Vertex合作）
- 成立时间：2019年
- 总部所在地：美国马萨诸塞州沃特敦
- 近期亮点：2025年1月与Vertex Pharmaceuticals建立为期三年的战略合作
Orna Therapeutics并非独自开发传统镰状细胞病疗法，而是与Vertex合作，后者正利用Orna的脂质纳米颗粒递送技术，为镰状细胞病和输血依赖型β地中海贫血开发下一代基因编辑疗法。
Vertex已助力Casgevy上市，通过与Orna合作，该公司正着眼于超越当前体外模式。Orna的平台围绕环状RNA和LNP递送构建。
对于镰状细胞病，关键问题是如何递送至造血干细胞。Orna将此次合作描述为开发能够靶向HSC的体内疗法的途径，该公司此前展示的数据表明，使用其递送方法可提高原代造血干细胞和祖细胞的编辑率。该项目尚处于早期阶段，但Orna代表了该领域的发展方向：远离个体化细胞制造，转向更易管理的治疗方法。
超越基因治疗的治疗扩展
基因疗法改变了人们对镰状细胞病的期望，但单靠它们不太可能解决获取问题。这为可能不具备治愈性但更易处方、重复使用并能在更广泛患者群体中扩展的疗法留下了空间。
Agios Pharmaceuticals
- 成立时间：2008年
- 总部所在地：美国马萨诸塞州剑桥
- 近期亮点：计划于2026年第二季度提交mitapivat用于镰状细胞病的补充新药申请
Agios Pharmaceuticals正通过红细胞代谢途径而非基因校正或胎儿血红蛋白诱导来应对镰状细胞病。其针对该疾病的主要候选药物mitapivat是一种口服丙酮酸激酶激活剂，可改善红细胞如何产生和利用能量。
激活丙酮酸激酶可增加三磷酸腺苷（ATP），支持红细胞健康和膜完整性，同时降低2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG），这是一种影响血红蛋白氧亲和力的分子。在镰状细胞病中，这种组合可能减少血红蛋白S聚合，使红细胞不易镰状化。
这使Agios在Casgevy后格局中占据不同位置。mitapivat并非试图解决镰状细胞病的遗传原因，而是旨在足够改善受影响红细胞的生物学特性，以减少贫血和可能的其他疾病并发症。
该计划现已相对先进。2025年11月，Agios报告其3期试验达到了血红蛋白反应的主要终点以及关键次要终点，包括血红蛋白浓度从基线的变化和间接胆红素。该公司还表示计划寻求mitapivat用于镰状细胞病的美国加速批准。
Fulcrum Therapeutics
- 成立时间：2015年
- 总部所在地：美国马萨诸塞州剑桥
- 近期亮点：2026年2月报告了pociredir在1b期PIONEER试验中12周的积极结果
Fulcrum Therapeutics正采用小分子方法开发镰状细胞病药物pociredir，这是一种旨在增加胎儿血红蛋白（HbF）的口服疗法。这一理念与基因编辑方法的逻辑相似：更高的HbF可补偿突变成人血红蛋白并减少镰状化。不同之处在于，Fulcrum试图通过每日一次的药物而非一次性细胞疗法实现这一目标。
pociredir通过抑制胚胎外胚层发育蛋白（EED）发挥作用，EED是参与基因调控的PRC2复合物的组成部分。换句话说，目标是通过药物重新激活HbF产生，无需永久编辑基因组或需要类似移植的基础设施。
该计划仍处于早期阶段，但Fulcrum报告了2026年的鼓舞人心的1b期数据。在试验的20 mg队列中，绝对HbF平均值从基线的7.1%增至第12周的19.3%，F细胞从31%升至63%。该公司还报告了溶血和贫血标志物的改善，以及血管闭塞危象减少的积极趋势。
红细胞工程
大多数镰状细胞病疗法仍关注突变本身，要么纠正它，要么补偿其影响。其他公司则采取不同路线，尝试工程化或制造红细胞本身。
Safi Biotherapeutics
- 成立时间：2020年
- 总部所在地：美国马萨诸塞州剑桥
- 近期亮点：2026年1月完成10升制造红细胞生产系统的技术转移
Safi Biotherapeutics正在开发源自干细胞的制造红细胞（mRBCs），作为供体来源输血的替代方案。该公司最初专注于包括镰状细胞病在内的慢性输血环境，其中患者可能需要多年定期输血。
这一理念并非解决镰状细胞病的根本原因，而是以工业规模生产标准化红细胞，以减少对供体血液供应的依赖。这在镰状细胞病中尤为重要，因为长期接受输血的患者可能产生同种免疫，需要越来越难匹配的血单位。
Safi表示，其制造平台旨在生产具有靶向抗原谱的红细胞，以创建更可靠和可扩展的输血供应。该公司还获得了美国食品药品监督管理局（FDA）针对镰状细胞病慢性输血治疗中使用其mRBCs的罕见儿科疾病和孤儿药认定。
Scarlet Therapeutics
- 成立时间：2022年
- 总部所在地：英国布里斯托尔
- 近期亮点：2026年5月在种子轮融资中获得320万英镑
Scarlet Therapeutics正在开发工程化红细胞，旨在将治疗性蛋白质携带在细胞内部。该公司的平台基于这些治疗性红细胞（tRBCs），由细胞系而非供体来源的干细胞制造。其策略是利用红细胞作为长循环递送载体，能够将治疗性有效载荷运送到全身，同时将其屏蔽在免疫系统之外。
Scarlet目前并未开发专门的镰状细胞病疗法，其初始重点是高氨血症和高草酸尿症等罕见代谢疾病。尽管如此，该公司的研究仍与更广泛的镰状细胞病领域相关，因为它解决了输血和血液供应挑战。
该平台还源于与英国RESTORE研究相关的研究，该研究正在评估将实验室培养的红细胞输注到人体中。这使Scarlet在该领域占据略微不同的位置，因为该公司正在探索工程化红细胞本身能否成为一种治疗方式。
除在5月完成320万英镑种子轮融资外，Scarlet还报告称其实验室培养的通用红细胞在临床前研究中实现了与供体血液相当的体内半衰期。
Casgevy之后：多模式治疗格局
虽然Casgevy在镰状细胞病领域乃至更广泛的基因编辑领域都是一大胜利，但它也展示了这些疗法在实践中交付的难度。体外制造、预处理、专业治疗中心和高昂成本仍然是更广泛获取的主要障碍。
这正在将该领域引向不同方向。一些公司正在开发更精确的编辑技术，而其他公司则试图通过体内递送来简化治疗。同时，口服疗法和工程化红细胞方法探索了替代方案；并非镰状细胞病的每一次有意义的进展都必须来自治愈性基因疗法。
即使CRISPR Therapeutics现在也在超越最初的Casgevy模式。在该疗法推出的同时，该公司已扩展至体内编辑和更新的递送技术。
目前尚不清楚哪种方法将产生最大影响。治愈性疗法可能会继续改进，但更简单、更具可扩展性的治疗方法也可能发挥重要作用，特别是在获取复杂基因疗法仍受限制的世界部分地区。
【全文结束】