您最重要的生命伙伴之一就是为所有细胞提供能量的线粒体。您与这些微小的细胞能量工厂有着长达15亿年的进化关系——但线粒体也带来了一些"包袱"。很久以前，当线粒体与更大、更复杂的细胞结合时，它们带来了自己的DNA，而如今这些线粒体DNA影响着人类健康。
索尔克研究所（Salk Institute）的科学家们正在探究这些影响的具体机制，他们的最新研究揭示了一种新的生物平台，可用于研究生理学、适应机制、疾病机理和治疗开发中的线粒体DNA。研究人员已经利用该平台生成了155个线粒体DNA突变细胞系库，并揭示了小鼠发育与线粒体功能之间的相关性。这一平台、细胞系库及其研究成果将加速线粒体疾病的治疗开发，同时帮助科学家治疗癌症或衰老等其他疾病和状况中的线粒体功能障碍。
这项研究于2026年4月10日发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上，研究资金来自联邦研究拨款和私人慈善捐赠。
这是一幅生动的图示，展示了一个线粒体携带着突变线粒体DNA的"包袱"进入一个更大的细胞。索尔克研究所的研究人员开发了一种新平台来研究这些突变的线粒体DNA，有助于解释它们影响人类健康的方式。图片来源：索尔克研究所。
"线粒体DNA以高频率积累突变，在人类中已识别出260多种导致遗传性疾病的mtDNA突变，"索尔克研究所基因表达实验室教授兼主任、March of Dimes分子与发育生物学讲席教授、资深共同通讯作者罗纳德·埃文斯博士（Ronald Evans, PhD）表示，"迄今为止，缺乏能够代表这种多样性的模型限制了机制洞察和治疗开发。我们的新平台将使科学家能够研究健康、疾病和进化中的线粒体DNA变异，这将为线粒体疾病带来治疗创新。"
什么是线粒体疾病？
线粒体DNA承担着极其重要的工作——制造能量生产所需的蛋白质——但它也有特别高的突变率，由于修复机制效率低下，这些突变会不断积累。由于线粒体是每个细胞的基本组成部分，它们的功能障碍会导致全身性功能障碍，尤其对大脑和心脏等高能量需求器官造成毁灭性影响。如果细胞能量不足，偏头痛、肌肉无力、听力或视力丧失等症状就会开始显现。
线粒体功能障碍的长期性和广泛影响使其研究尤为重要。多年来，确定特定线粒体DNA突变的结果一直是一个缓慢而艰苦的过程。研究人员会逐一创建具有不同线粒体DNA突变的小鼠模型，有时仅一个模型就需要花费数年时间。索尔克研究所科学家魏巍·范博士（Weiwei Fan, PhD）在其科学职业生涯早期就注意到了这一问题，并在博士生时期就开始着手解决。
"这项新工作完全建立在我博士期间开发的原始平台之上，"该研究的第一作者兼共同通讯作者范博士说道，"那个平台效率低下——生成一个线粒体DNA突变体就需要很长时间。通过一些技术改进和修改，这个新平台效率要高得多，可以更轻松地创建数十个突变体。"
生物模型教会我们什么？
索尔克研究所的新模型是一个可扩展的、基于干细胞的平台，用于创建具有线粒体DNA突变的小鼠。一旦建立这样一只小鼠，研究人员就可以研究其特定线粒体DNA突变的具体症状以及这些症状产生的机制——这些见解可用于设计针对性的治疗方法。
该平台首先使用一种称为线粒体DNA聚合酶的蛋白质，生成随机突变的线粒体DNA。然后将这些突变的线粒体DNA转移到干细胞中，这些干细胞可以与小鼠胚胎结合，从而创建用于研究的小鼠。
利用这一平台，索尔克团队生成了155个线粒体DNA突变细胞系库，每个细胞系对线粒体性能都有其独特的影响。然后，他们使用该库验证这些细胞可用于生成具有单一线粒体DNA突变的小鼠。这些小鼠使他们发现了线粒体功能与早期胚胎发育之间的强相关性，表明正常发育需要达到基本能量水平。
这一新资源如何改变线粒体疾病治疗？
"我们的细胞系库是一个巨大的里程碑，具有高度多样性，其多样性规模与已知的人类致病突变多样性（约260种）相似，"范博士说道，"有了这些突变细胞的集合，我们不仅可以研究遗传性突变，还可以研究基于环境线索或衰老等其他压力因素发生的突变。"
新平台和细胞系库正在打开线粒体DNA世界的大门。随着能够更快地生成线粒体DNA突变体，线粒体疾病和功能障碍的治疗开发也将加速。这些小鼠模型已经是该领域的一大进步，但研究人员也渴望在更符合人类实际情况的背景下进入人类模型研究。
"大多数人类疾病都伴随着或导致线粒体功能障碍，"埃文斯说道，"这一领域的进展一直有限，但这个新平台将推动大量重要研究，这些研究将指向对抗线粒体疾病的治疗方法，以及与线粒体功能障碍相关的疾病或状况（如癌症或衰老）的治疗方法。"
参考文献：范W，Oh TG，Crossley L等。一种可扩展的基于胚胎干细胞的平台，用于高效生成线粒体DNA突变小鼠。《美国国家科学院院刊》。2026；123(15)：e2535453123。doi:10.1073/pnas.2535453123
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