端粒是染色体末端的结构，保护染色体免于降解或与其他基因组片段相互作用，这种相互作用可能导致加速衰老和癌症。虽然80%至95%的癌症通过使用端粒酶来维持其"永生性"，但较小的一部分——主要是软组织和骨癌——依赖端粒替代延长（ALT）途径。
ALT途径被认为是癌细胞的次要、最后手段的生存机制。与使用端粒酶维持端粒不同，这一过程依赖DNA修复途径来延长端粒，使它们对标准疗法更具抵抗力。
十多年前，匹兹堡医学中心的遗传学家Roderick O'Sullivan使用蛋白质组学筛选研究ALT阳性细胞中的端粒与表达端粒酶的细胞有何不同。他的发现令他困惑——他在ALT端粒中看到了着丝粒蛋白质。这一观察结果令他感到奇怪，因为着丝粒和端粒在位置和功能上都被认为是不同的；因此，他放弃了这一发现。
[图：O'Sullivan和Bhargava期待进一步研究他们的ALT发现范围。来源：匹兹堡医学中心]
然而，O'Sullivan研究小组的博士后研究员Ragini Bhargava几年后也看到了同样的奇怪现象。这促使他们重新审视这一观察结果并深入探究。在一项新研究中，发表在《自然》杂志上，O'Sullivan和他的同事们发现着丝粒在ALT肿瘤的端粒上留下了"足迹"。这些相互作用留下了保持癌细胞端粒完整性的明确标记。目前，对于检测高度侵袭性的ALT肿瘤没有良好的诊断方法；因此，这种基因组特征是一个有吸引力的靶点，研究人员可能将其用作生物标志物。
当O'Sullivan最初将端粒中的着丝粒蛋白质视为人工产物而忽略时，Bhargava坚持继续研究。她在标准ALT细胞系中使用免疫染色，发现了重叠的端粒和着丝粒相关基序，称为α卫星重复序列，这些序列通常包含着丝粒蛋白A和B（CENP-A，CENP-B）。她通过进一步的DNA测序确认了这一发现。O'Sullivan补充说："在我们选择的每个ALT癌细胞系的端粒中都清晰地存在并关联了该基序。"他们在ALT神经母细胞瘤样本中观察到了相同的基序，证明这种现象也在人体内的人类癌症中发生。
为了进一步表征这种分子特征，他们随后使用定向甲基化和长读长测序技术。在这里，研究小组确定了在部分染色体的端粒位置组装的CENP-A染色质的明确"足迹"。研究人员在一些染色体上看到了CENP-A"足迹"，这些位置恰好是DNA甲基化急性丢失的位置。这种方法帮助研究人员绘制了与ALT肿瘤细胞相关的独特表观遗传变化。
[图：研究人员观察到着丝粒蛋白在端粒"亮起"，这促使他们深入探究。来源：匹兹堡医学中心]
为了更好地理解导致这些着丝粒特征的过程，研究人员通过破坏α-地中海贫血智力障碍X连锁（ATRX）蛋白表达来模拟ALT激活。ATRX是ALT细胞中最常改变的基因。当研究小组将ATRX敲除的ALT阳性细胞与对照非癌细胞进行比较时，他们发现ATRX缺失和DNA低甲基化促进了这些着丝粒染色质特征的获得。同时，CENP-A积累的中断影响了端粒完整性，凸显了着丝粒蛋白在维持有效ALT癌症中的作用。这些发现共同提供了端粒-着丝粒相互作用的证据，并表明这些"足迹"在ALT肿瘤中发挥作用。
Bhargava表示："[这项工作]真的感觉像是一个恰到好处的项目。我觉得如果我们五年前做同样的研究，结果会不同。"她补充说，测序技术和端粒到端粒组装的进步在使该项目分析成为可能方面发挥了巨大作用。
悉尼大学的遗传学家Hilda Pickett（未参与此项研究）表示："[这篇论文]非常出色。它的优势在于他们使用的广泛尖端基因组技术以及他们使用的细胞系统数量。"Pickett研究端粒维持机制，并长期对ALT感兴趣。她说："我对以前我们没有真正承认或认识到这一点感到着迷。所以，我认为这项工作已经非常全面。"
关于这对该领域的意义，Pickett对这些分子"足迹"的范围感兴趣，例如为什么它们定位于端粒的那些区域，以及这种现象是否在其他癌症中保守，以及这项工作的见解最终如何可能导致开发治疗方法。她补充说："[这是]一个非常强大的系统，展望未来。"
O'Sullivan和Bhargava也表达了同样的观点。虽然癌细胞狡猾并会找到适应的方法，但研究团队希望进一步的研究将揭示这些细胞中可靶向的弱点。
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