“我们把患者的T细胞送去接受‘军事训练’。”
斯坦福癌症研究所成员、血液肿瘤学家梅洛迪·史密斯博士向患者解释CAR-T细胞疗法时这样比喻。这个简单说法背后，是一项正在变革特定血液癌症治疗方式的尖端技术。
“我们为患者的T细胞装备识别肿瘤标志物的受体，当这些细胞回输体内后，就能精准靶向并消灭癌细胞。”
这种源自患者自身白细胞（特别是T淋巴细胞）的“训练有素”细胞，即CAR-T细胞，能特异性攻击肿瘤表面标记物。该疗法已获FDA批准用于白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等多种血液癌症。
“它彻底革新了治疗格局，”史密斯表示，“约40%接受CAR-T治疗的淋巴瘤患者获得长期持久缓解，疗效令人惊叹。”
但该疗法对60%患者仍无法实现长期防复发，部分患者还会出现神经毒性等严重副作用。为何疗效差异如此显著？史密斯将探索目光投向意想不到的领域——肠道。
肠道微生物组的关联性
史密斯开始探究肠道微生物组是否影响CAR-T疗法的疗效差异。相关研究提供了线索：针对免疫检查点疗法和骨髓移植患者的研究表明，肠道菌群构成会显著影响治疗反应及并发症。
肠道微生物组指消化道内庞大微生物群落，这些微生物通过调节免疫力、产生代谢物（细菌生成的影响免疫细胞的小分子化学物质）、辅助营养吸收来维持整体健康。
微生物组需稳定多样的群落结构才能正常运作。化疗和抗生素等治疗会破坏这种平衡，导致微生态失衡（dysbiosis）。癌症患者接受CAR-T治疗时常已存在微生物群落受损。
“在所有药物中，抗生素对微生物组的破坏力最强，”史密斯指出。
患者化疗后免疫系统减弱易感染，常需使用抗生素。中性粒细胞减少性发热（化疗常见副作用）要求在CAR-T细胞输注前紧急使用抗生素。颇具讽刺的是，这些救命药物可能干扰抗癌治疗本身。
抗生素的双面性
史密斯在纪念斯隆凯特琳癌症中心博士后期间，与宾夕法尼亚大学团队首次开展研究，证实肠道微生物组对CAR-T疗效的影响。他们发现：使用PIM类抗生素（针对维持肠道菌群平衡的关键厌氧菌的哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南和美罗培南）的患者预后显著更差。
“CAR-T治疗前4周内接触PIM类抗生素，会降低无进展生存期和总生存率，并增加神经毒性，”她解释道。
为排除“使用抗生素者本身病情更重”的干扰，团队校正了疾病状态和既往治疗等临床因素。结果表明：厌氧菌靶向抗生素的暴露仍是生存率降低的强关联因素。
后续多项独立研究已证实此关联。研究强调关键在于抗生素类型而非使用本身。“问题不在于使用抗生素，”史密斯澄清，“而在于抗生素靶向的菌种。”
她同时强调：“核心信息绝非‘不应使用必需抗生素’，而是应更审慎地践行抗生素合理使用原则。”
斯坦福已调整临床方案：常用于治疗中性粒细胞减少性发热的头孢吡肟未显示不良影响。“当CAR-T治疗期间患者发热，我们改用头孢吡肟而非广谱厌氧菌靶向抗生素，”她说明，“该药既有效抗感染，又能更好保护肠道微生物组。”团队正持续收集数据评估此调整对疗效的影响。
解码微生物线索
史密斯实验室正深入探究肠道细菌影响CAR-T细胞的具体机制。“我最期待阐明微生物组的作用，特别是细菌代谢物如何调控CAR-T细胞的疗效与毒性，”她说。
团队通过小鼠模型研究抗生素对肠道菌群及CAR-T疗法的影响（包括肿瘤生长），这些模型比单纯人体观察更能清晰揭示微生物变化与疗效的关联。
实验室正在测试多种细菌代谢物（细菌分解食物的副产物），观察其能否增强CAR-T细胞活性或延长抗癌效果。目前已筛选数十种候选代谢物，早期结果表明部分物质确实能影响CAR-T细胞功能。
从内而外重塑癌症治疗
史密斯展望未来将微生物组信息常规整合至临床诊疗。“理想状态下，或许十年后微生物组测序将更快速廉价，”她说，“我们可采集样本进行低成本测序，治疗前评估患者微生物组特征，并据此制定干预方案。”
干预手段可能包括：调整饮食、输入特定细菌组合、精准使用抗生素、补充特定微生物代谢物，或优化CAR-T细胞生产工艺。即使微小改进也将带来显著获益。
“若通过这些干预将缓解率提升10-20%，对患者将是巨大福音。他们将减少治疗次数、提升生活质量、降低后续治疗需求。这一潜力驱动着我们的研究。”
CAR-T细胞疗法已改变难治性血液癌症患者的生存前景。史密斯强调，肠道微生物组可能蕴藏提升CAR-T疗法安全性与有效性的关键线索。癌症免疫治疗的下一次重大突破，或许不来自工程化细胞，而源于我们体内数以万亿计的共生微生物。
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