血液生物标志物（BBM）为阿尔茨海默病的早期诊断开辟了新途径。它们可能有助于识别存在认知障碍的患者，从而加速获得有效治疗。同时，这些标志物需要明确的适应症、标准化的检测程序以及在临床整体背景下的仔细解读。
要点
- 血液生物标志物（BBM）具有优化认知障碍诊断的潜力，从而显著改善患者护理。
- 只有在全面的临床评估和明确的适应症下，才应使用BBM。检测结果必须始终在临床整体背景下进行解读。
- 目前不建议对无症状个体或没有客观可证认知缺陷的个体使用BBM。
- 缺乏标准化以及在异质性队列中验证不足，目前限制了BBM在常规临床中的广泛可靠应用。
背景与临床需求
随着阿尔茨海默病（AD）疾病修饰疗法的获批，AD的早期生物学诊断变得至关重要。抗淀粉样蛋白抗体仅允许在AD的早期阶段（即轻度认知障碍[MCI]或轻度痴呆）使用，并且在治疗开始前需要证明存在脑淀粉样蛋白病理。这些新治疗选项的可用性凸显了精准、基于生物标志物的诊断的迫切必要性，以便尽早识别受影响个体——在治疗获益最大的时间点。
已建立的生物标志物（PET和脑脊液）虽然显著提高了诊断准确性，但由于成本高昂、可用性有限以及各自检查的侵入性，其广泛常规应用受到限制。
血液生物标志物的潜力与局限性
血液生物标志物（BBM）具有显著改善诊断过程的潜力。它们比已建立的生物标志物更便宜、更易获得且适用范围更广，因此有望显著拓宽现有的诊断瓶颈，减少进一步检查的数量和成本，从而使更多认知障碍患者能够获得快速及时的诊断——特别是在抗体治疗的背景下。
目前最有前景的标志物是磷酸化tau（pTau）217。大量研究表明，与其他pTau亚型或淀粉样蛋白-β（Aβ）42/40比值相比，pTau217在预测脑淀粉样蛋白状态以及区分AD与其他神经退行性疾病方面具有更高的诊断准确性。在预测脑淀粉样蛋白沉积方面，血浆pTau217的诊断准确性与临床已建立的脑脊液生物标志物相当，甚至在某些研究中更优。2025年5月，首个血液检测——一种联合pTau217/Aβ42检测——获得FDA批准，用于识别有症状患者的阿尔茨海默病理。
随着商业性BBM的逐渐普及——同时诊断性能存在显著差异且缺乏标准化——如何将这些标志物负责任地整合到临床常规中成为突出问题。去年发布的全球CEO阿尔茨海默病倡议共识声明为此提供了重要指导，并定义了两种临床应用场景的最低可接受测试性能，以更有效地管理症状性AD患者的诊断过程：
- 分诊测试：预先筛选具有高或低淀粉样蛋白病理概率的个体，以便有针对性地进行进一步诊断（PET或CSF）。
- 确认测试：无需进一步检测即可确认淀粉样蛋白病理。
分诊测试的阴性结果使得淀粉样蛋白病理存在的可能性极低，应促使进一步查明认知障碍的其他原因。而阳性结果则表明淀粉样蛋白病理的概率增加，需要通过PET或脑脊液进行确认。在确认测试中，阳性结果在临床整体背景下即可确认淀粉样蛋白病理，因此通常无需额外检测。
关注有症状患者的原因有几个：抗淀粉样蛋白抗体目前仅获批用于存在认知障碍且已证实淀粉样蛋白病理的个体（即生物标志物证实的症状性AD）。此外，BBM检测对无症状个体的预后价值尚未充分明确。此外，在认知未受损个体中诊断AD的伦理影响必须仔细考虑，特别是目前尚无针对这些个体的治疗方法，而且也不清楚该阶段的淀粉样蛋白病理是否会以及何时会导致疾病发展。
尽管具有巨大潜力，但BBM并不能替代临床诊断。在最近发布的阿尔茨海默病协会指南中也强调，BBM并非筛查工具，因此不应在认知缺陷个体进行全面的临床评估之前使用。此外，合并症（如肥胖、慢性肾功能不全）和某些药物（如治疗心力衰竭的脑啡肽酶抑制剂）可能会影响检测结果，因此在解读时必须予以考虑。
对测试性能的要求
作为分诊测试使用时，BBM应具有≥90%的敏感性，以尽可能减少假阴性结果的数量。这一点尤其重要，因为阴性结果通常不支持进行淀粉样蛋白PET或脑脊液分析等进一步诊断。所需的特异性取决于具体环境和确认测试的可用性：在初级保健中，特异性应≥85%，而在专科机构（如记忆门诊）且具备足够容量时，特异性≥75%是可接受的。
由于分诊测试主要用于识别淀粉样蛋白病理可能性低的个体（阴性结果，即“排除”），因此考虑各人群中的患病率或预测概率至关重要，因为它会显著影响生物标志物测试的预测价值。如果淀粉样蛋白病理的预测概率低于50%——例如在初级保健中——阴性结果具有较高的阴性预测值（NPV），从而可以高置信度排除淀粉样蛋白病理。而当预测概率超过50%时，阴性结果不足以可靠地排除淀粉样蛋白病理，因此必须在临床整体背景下评估该结果。
对于单独作为确认测试使用而不进行额外PET或脑脊液检查的情况，敏感性和特异性均应≥90%。若测试性能较低，仍建议进行PET或脑脊液诊断，尤其是在治疗决策中。确认测试仅在预测概率超过50%时才有意义。在此情景下，阳性结果具有较高的阳性预测值（PPV），即“纳入”。
为提高诊断准确性，还建议采用双切点方法。结果分为“阳性”、“中间”和“阴性”。中间结果应占不到20%，并需要进一步检查或重复检测。
局限性与潜在不良影响
如果BBM检测使用得当，潜在弊端很小。然而，如果缺乏足够培训或在诊断结构不完善的医疗系统中使用，问题就会凸显。低成本和高可及性增加了“过度检测”的风险，并可能给医疗系统带来额外负担。此外，存在血液检测被视为快速捷径的风险，从而忽视细致的临床评估。不适当的检测应用可能导致假阳性或假阴性结果，扭曲治疗决策或延迟必要的进一步诊断。特别是在临界区域或非典型表现中，临床专业知识仍然不可或缺。另一个重要问题是不同平台和制造商之间测试性能的差异，这可能被错误地视为可互换。这一点尤其适用于“直接面向消费者”（DTC）检测，它们存在误读和不必要恐慌的显著风险。此外，大多数BBM迄今仅在专门的、高度选择性的队列中进行研究。因此，对于广泛的常规应用，需要测试标准化以及在更异质性、较少预选的人群中进行验证，以确保统一、可靠和可重复的结果。
总结
随着疾病修饰疗法的可用性，AD早期精准诊断的必要性日益增加。具有高诊断准确性的BBM检测未来可能极大地有助于更多认知障碍患者获得早期确诊并可能获得有效治疗。然而，安全且有意义应用的前提是将其纳入结构化的诊断策略中。BBM应仅在临床评估后使用，其结果必须始终在整体背景下进行解读。对于无症状个体，目前尚无理由使用。此外，标准化、质量保证以及在更广泛、较少选择性人群中的验证对于实现可靠的常规诊断至关重要。
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