人工智能驱动的多病共存框架揭示阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆的共享代谢与免疫核心An Artificial Intelligence-Driven Multimorbidity Framework Reveals a Shared Metabolic and Immune Core Across Alzheimer’s Disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Frontotemporal Dementia | MDPI

人工智能驱动的多病共存框架揭示阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆的共享代谢与免疫核心

摘要

背景/目的： 阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)虽临床表现各异，却共享分子特征，表明其存在系统层面的共性。本研究旨在利用人工智能驱动的基于文献的语义网络，描述AD、ALS和FTD之间共享和疾病特异的多病共存架构。方法： 我们应用基于3500多万篇PubMed摘要构建的SemNet 2.0，分析疾病与综合征(DSYN)和药理学物质(PHSU)节点。通过HeteSim对节点进行排序，并将其映射到统一的13类机制本体。我们量化了疾病间两两交集、本体层面富集度、排序相似性及交集-疾病对齐情况，并构建了一个整合的多病共存优先级图谱，纳入疾病特异性和交集层面的层级结构。结果： 在AD、ALS和FTD中，我们识别出一个以共享代谢和免疫核心为中心的汇聚性多病共存架构，同时伴有显著的神经行为过程以及胃肠、内分泌、血液、肝脏和感官通路等中间系统。疾病特异性特征在这一共享结构内塑造了不同的易感性特征谱，包括AD中的心血管富集、ALS中的神经肌肉和毒素相关通路以及FTD中耦合的神经行为-代谢特征。PHSU模式强化了这些发现，中心位置的化合物主要靶向炎症、代谢或神经调节过程。结论： 这些发现将AD、ALS和FTD置于统一的AI衍生多病共存框架中。这种基于本体的方法为神经退行性疾病中多病共存感知的生物标志物发现、风险分层和跨疾病治疗探索提供了计算假说生成基础。

关键词：阿尔茨海默病；肌萎缩侧索硬化症；额颞叶痴呆；神经退行；机器学习；人工智能；知识图谱；多病共存；神经炎症；代谢功能障碍

1. 引言

阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)是主要的神经退行性疾病，传统上根据其临床和解剖学差异进行定义。AD主要表现为进行性认知功能障碍，ALS以运动神经元退化和相关呼吸功能下降为特征，FTD则表现为行为、语言和执行功能的改变。尽管存在这些临床差异，遗传学、神经病理学、临床流行病学和分子生物学的趋同证据表明这些疾病之间存在实质性的机制重叠。共享的易感因素包括蛋白质聚集(如tau蛋白、TDP-43、FUS)、线粒体功能障碍、氧化和代谢应激、突触和神经递质调节异常以及慢性神经炎症。这些观察结果共同表明，AD、ALS和FTD可能共享超越传统诊断界限的更深层次的系统级病因。

与这些分子和细胞共性并行的是，神经退行性疾病表现出复杂的共病和前置疾病模式。AD与心血管代谢和血管疾病(如高血压、糖尿病、肥胖和高胆固醇血症)密切相关。FTD常与精神或行为综合征共存，包括抑郁、焦虑、淡漠或强迫行为，反映了前额叶和边缘网络的功能障碍。ALS的特点是许多与年龄相关的共病(包括高血压、甲状腺疾病和高脂血症)患病率异常低，这引发了对临床前调节差异或代偿性生理状态可能性的思考。此外，胃肠道异常、内分泌紊乱、自身免疫疾病和环境毒素暴露已在AD-ALS-FTD谱系中不同程度地被涉及。尽管许多共病领域已被独立研究，但该领域缺乏一个统一框架来解释这些系统如何共同塑造神经退行性疾病中共享与疾病特异的易感性。

基于文献的发现(LBD)和异质性生物医学知识图谱提供了一种强大的方法，通过整合大规模跨领域生物医学证据来解决这一差距。SemNet 2.0是一个优化的LBD平台，通过挖掘3500多万篇PubMed摘要，将生物医学概念之间的语义相关性建模为统一医学语言系统(UMLS)概念、语义关系和元路径的异质图。通过使用HeteSim度量来量化目标疾病与源节点类型之间的上下文相关性，SemNet能够进行大规模基于文献的疾病相关生物过程、共病和药理学药物的推断。先前的SemNet应用已成功预测了药物重定位候选物、跨疾病机制和临床验证的假设。

我们团队先前的SemNet分析表明，AD、ALS和FTD在氨基酸、肽和蛋白质(AAPP)分子特征方面存在广泛重叠，这激励了我们进一步研究系统级共病和药理学关联如何映射到这些分子关系上。与AAPP研究的分子焦点相比，本工作集中于两种直接捕捉多病共存和转化背景的UMLS源类型：疾病与综合征(DSYN)和药理学物质(PHSU)。我们开发了一个统一的13类本体，将DSYN节点分类为机制可解释的系统(如代谢、免疫/炎症、心血管、胃肠、内分泌)，并使用此本体量化AD、ALS和FTD之间共享与疾病特异的多病共存。通过DSYN交集、疾病特异性生物层级、基于排序的相似性以及整合疾病特异性和交集层面结构的统一多病共存图谱，我们描绘了跨疾病的系统级易感性组织。PHSU节点被分析为一个补充视角，评估药理学相关性是否汇聚在相似的生物系统上。

本研究的目标是阐明连接AD、ALS和FTD的系统级多病共存架构；识别这些疾病共享的核心生物轴；表征中间和疾病特异的贡献者；并建立一个通过代谢和免疫过程与耦合神经行为和环境因素的交互来理解神经退行性的概念框架。这种以多病共存为重点的方法为揭示跨诊断通路以及指导神经退行性疾病谱系中的未来假说生成、风险建模和治疗探索提供了一种可推广的策略。

2. 材料与方法

为系统表征阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)之间的多病共存结构，我们采用了一个多阶段分析流程，整合了语义网络推断、本体映射和跨疾病比较分析，如图1所示。首先，使用SemNet 2.0框架识别并排序与疾病相关的DSYN和药理学物质(PHSU)节点。然后将这些节点映射到统一的机制本体，以实现系统级解释。后续分析量化了疾病间两两交集、疾病特异性层级和跨疾病排序相似性，最终形成一个整合的优先级图谱，捕捉共享、中间和疾病特异的生物易感性。

2.1. SemNet 2.0知识图谱与HeteSim排序

SemNet 2.0从PubMed挖掘的语义三元组构建异质性生物医学知识图谱，其中节点对应UMLS概念，边表示"治疗"、"影响"或"相关联"等语义类型关系。本研究中，目标节点为AD、ALS和FTD。对于每个目标疾病，我们以DSYN和PHSU作为源节点类型进行SemNet模拟。搜索深度设置为2，元路径长度设置为3，这些参数先前已被证明能平衡召回率和可解释性。HeteSim分数通过计算连接每个源节点到目标疾病的全部元路径的确定性均值聚合得到。通过减去均值、缩放到单位方差并转换为百分位排名来标准化分数，便于跨模拟比较。CompositeView是一种可视化和分数聚合工具，用于生成高重要性DSYN和PHSU节点的二维语义邻域图。这种投影将语义相关的概念放置在近距离，允许对AD、ALS和FTD之间共享与疾病特异的节点聚类进行定性和聚合定量评估。

2.2. 将DSYN节点映射到13类机制本体

SemNet返回的DSYN节点包括可能代表共病、前置疾病、风险因素、并发症或疾病相关表现的疾病、综合征和临床状况。为使这些结果具有机制可解释性，我们将所有DSYN节点映射到一个统一的13类本体。使用跨领域文本挖掘、自然语言处理和大型语言模型的组合生成初始类别分配。为验证和优化这些映射，三名人类评估者通过全文检查独立审查高重要性节点的生物学类别分配。评估者之间的一致性很高(Cohen's κ = 0.88)，表明在共识裁决前有很强的一致性。这一额外的人工评估步骤旨在最大限度地减少疾病定义或症状级特征无意中注入多病共存框架，并确保类别分配反映系统级生物过程而非疾病特异性表现。

• 代谢： 涉及能量代谢、线粒体功能、葡萄糖和脂质调节、胰岛素信号传导或全身代谢稳态的疾病(如糖尿病、代谢综合征、血脂异常)。
• 免疫/炎症/感染： 反映先天或适应性免疫激活、自身免疫疾病、慢性炎症、感染相关炎症后遗症或全身免疫失调的状况。
• 心血管： 影响心脏功能、血管张力、血压调节、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病或脑血管循环的疾病。
• 其他/神经-精神： 认知、行为、情绪和神经精神综合征，包括痴呆、认知障碍、人格或行为改变、情绪障碍和神经递质相关紊乱。其他/神经-精神可能反映与疾病相邻的认知和行为现象，而非独立的共病负担。
• 感官(眼、耳、喉；EET)： 涉及感官器官或颅骨结构的障碍，包括视觉、听觉、前庭、嗅觉和上呼吸道系统。
• 胃肠(GI)： 影响消化道功能、肠道炎症、微生物组相关紊乱、吸收不良或胃肠动力的状况。
• 内分泌： 内分泌腺体(如甲状腺、肾上腺、垂体、胰腺内分泌轴)的激素信号和功能障碍，包括激素失衡和内分泌驱动的代谢紊乱。
• 血液学： 血细胞、凝血、骨髓功能、贫血或凝血障碍的疾病。
• 皮肤病学： 反映炎症、自身免疫、感染或退行性过程的皮肤和被覆组织状况。
• 肝脏： 与代谢、解毒、炎症、胆汁处理或药物诱导肝损伤相关的肝病。
• 肾脏： 与过滤、电解质平衡、肾脏炎症或慢性肾功能障碍相关的肾病。
• 肌肉骨骼/骨科： 肌肉、骨骼、关节或结缔组织的疾病，包括可能与运动系统易感性相交的神经肌肉参与。
• 环境毒素： 与重金属、农药、溶剂或其他环境或职业危害暴露相关的状况。

2.4. 通过调和平均阈值定义DSYN交集

为每对疾病(AD–ALS, AD–FTD, ALS–FTD)计算两两DSYN交集。对于在两种疾病特异性DSYN输出中都出现的每个DSYN节点，我们计算其标准化HeteSim分数的调和平均值(HM)。选择调和平均值来强调疾病间平衡相关性，因为它会惩罚在一个疾病中高度相关而在另一个疾病中弱相关的节点。与算术平均相比，调和平均确保交集节点反映共享的语义重要性，而非单一疾病的主导地位。

使用HM ≥ 0.5的阈值来定义共同重要的DSYN节点。由于HeteSim分数被标准化为单位区间，此标准保留了对两种疾病都表现出至少中等语义相关性的节点，对应于平衡相关性范围的上半部分。因此，该阈值为跨疾病多病共存提供了可解释且保守的操作定义，同时保持了足够稳定的节点计数以进行本体级分析。

每个交集DSYN节点被分配到单一本体类别。对于每个交集，我们计算类别级节点计数、交集内百分比(标准化为每个交集100%)以及相对于所有三种疾病DSYN类别分布的Z分数富集度。

2.5. 疾病特异性DSYN层级与跨疾病相似性

对于每种疾病，我们按本体类别聚合DSYN标准化HeteSim分数，并将类别从1(最高重要性)到13(最低)排序。这些疾病特异性层级捕获了每种疾病如何优先参与不同的生物系统。通过Spearman秩相关和Kendall Tau量化每对疾病(AD vs. ALS, AD vs. FTD, ALS vs. FTD)的跨疾病相似性。

2.6. 交集-疾病对齐和秩差

为评估交集生物学如何与疾病特异性层级相关，我们：

1. 计算了每个交集的类别秩向量与其父疾病的秩向量之间的Spearman相关性。
2. 计算了疾病-交集秩差(疾病秩减去交集秩)每类别。负值表示在疾病内优先级高于交集内的类别，而正值表示在交集空间中相对于疾病特异性层级被加权提升的类别。

2.7. 跨疾病整合排序

为总结阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的系统级重要性，我们采用了两种互补的非聚合策略。首先，通过将序数秩转换为基于秩的优先级分数(例如15减去秩)来联合组织疾病特异性和交集级类别秩，形成集成的DSYN优先级图谱以进行视觉比较。这种方法保留了秩数据的序数性质，并能够并排比较疾病和交集间的系统级突出性，而无需跨疾病平均秩。

其次，仅用于描述性跨疾病总结，我们使用Borda聚合计算了跨疾病特异性类别秩的整合类别排名。这种序数聚合保留了秩信息，避免了对序数值进行数学上不适当的平均。所得的整合排名仅用作跨疾病优先级的数值总结，未用于生成图表或下游统计分析。

2.8. PHSU分析

PHSU节点代表药理学物质，包括治疗剂、营养补充剂、天然产品和毒物。对每种疾病的高重要性PHSU节点通过将物质分组为广义机制类别(如抗炎、抗氧化、神经调节、心血管代谢、抗菌)进行分析。我们定性检查了跨疾病的接近模式(如更接近ALS而非FTD或AD的化合物)，并将这些模式与基于DSYN的多病共存架构一起解释。

3. 结果

本研究使用基于语义网络的方法表征了阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)之间的多病共存模式。从SemNet 2.0模拟中提取了高重要性疾病与综合征(DSYN)节点和药理学物质(PHSU)节点，并将其映射到统一的13类机制本体。首先，我们提供了定义三种疾病间DSYN和PHSU关系的语义邻域的视觉概述，为后续定量分析建立概念基础。然后，我们检查了两两DSYN交集、疾病特异性生物层级、疾病间基于秩的相似性以及交集-疾病对齐。最后，我们展示了一个集成的DSYN优先级图谱，共同可视化疾病和交集间的系统级贡献，随后分析详细的共病簇和药理学模式，以解释基于本体的多病共存架构如何反映AD、ALS和FTD的已知流行病学、临床和机制特征。

3.1. CompositeView揭示的语义邻域结构概述

在通过本体映射、交集和基于秩的分析评估多病共存模式之前，可视化疾病、共病和药理学药物如何在基于文献的生物医学知识图谱中相互关联的整体语义结构非常重要。为提供这一高级定向，我们使用了SemNet 2.0的CompositeView，这是一种将语义相关节点紧密放置同时保持疾病特异性的二维投影。

图2a显示了AD、ALS和FTD高重要性DSYN(疾病与综合征)节点的CompositeView分布。密集的中心簇反映了大量对所有三种疾病都共同相关的DSYN节点，表明AD、ALS和FTD存在于具有共病、前置条件和疾病相邻综合征广泛重叠的共享概念和临床空间中。较小的外围簇对应于优先与单一疾病对齐的DSYN节点，例如ALS中的毒素相关或神经肌肉状况，或AD中的心血管和痴呆相关描述符。这种结构图说明了基于本体的分类和两两交集分析的必要性：尽管疾病共享许多语义邻居，但这些邻居的性质和组成不同，需要定量分析来区分共享和疾病特异的贡献者。

图2b显示了高重要性PHSU(药理学物质)节点的相应CompositeView分布。这里也观察到大量重叠，许多化合物位于疾病间的共享区域。这些通常包括已在多种神经退行性环境中研究的抗炎、抗氧化、神经调节、抗菌或代谢调节物质。位于特定疾病附近的化合物——如更接近AD的心血管活性剂或更接近ALS的毒素相关物质——表明药理学相关性反映了DSYN为基础的多病共存模式。

作为补充的定量总结，图A1包括DSYN和PHSU维恩图，数值上说明了AD、ALS和FTD之间节点重叠的程度。这些图表证实了CompositeView投影中观察到的共享空间模式，进一步支持了存在广泛共同语义邻域和较小疾病特异子集的观点。

DSYN和PHSU CompositeViews共同为后续分析提供了视觉基础。它们证明：(i)SemNet衍生的疾病和药物相关概念空间的很大一部分在AD、ALS和FTD之间共享；(ii)有意义的疾病特异簇也存在。这促使我们采用系统的、基于本体的方法来量化共享与疾病特异的机制，并绘制这些神经退行性疾病的多病共存架构。因此，下一小节使用这一概念基础作为上下文，检查DSYN交集、类别级模式、秩相关、集成优先级图谱和详细的共病主题。

3.2. DSYN多病共存交集突显共享的代谢-免疫轴

图3提供了DSYN交集内所代表生物系统的高级可视化。太阳burst图突出了本体类别对多病共存的总体结构和相对平衡的贡献，表明所有三种疾病对都共享一个主要由代谢和免疫/炎症贡献主导的广泛相似系统级概况，其他/神经-精神类别的升高反映了与疾病相邻的认知、行为和神经精神现象，而非独立的共病负担。跨交集仍可观察到定性差异：AD∩FTD交集显示最明显的表征，ALS∩FTD显示出肌肉骨骼/骨科和感官(EET)系统相对更强的贡献，而AD∩ALS显示与两种疾病间较弱总体相似性一致的更分散模式。肝脏、肾脏、血液学和皮肤病学过程等类别在所有交集中均表现最小。这一定性概述激励了后续基于百分比(图4)和基于富集度分析(图5)的更详细定量比较。

为量化这些定性模式，图4展示了AD∩ALS、AD∩FTD和ALS∩FTD交集中每个本体类别的高重要性DSYN节点的百分比。在所有三对中，代谢、免疫/炎症和其他/神经-精神类别始终占交集节点的最大比例，表明能量代谢紊乱、慢性炎症信号和认知-行为调节构成连接这些神经退行性疾病的多病共存主要轴线。肌肉骨骼/骨科和感官(EET)通路对交集贡献次要但非微不足道的部分，表明它们在多病共存结构中起支持作用。相比之下，肝脏、肾脏、血液学和皮肤病学系统等类别仅表现出微小表征，意味着跨疾病相关性更有限。尽管整体构成模式在所有交集中大致相似，但类别比例的细微差异突显了每对疾病具有独特的多病共存特征。这些差异通过图5所示的Z分数富集度分析得到进一步阐明，该分析识别出相对于其全球基线流行率过度代表的类别。

相对于所有三种疾病DSYN类别分布计算的Z分数富集度分析，进一步阐明了哪些生物系统在多病共存空间中被不成比例地表征(图5)。正如预期的那样，由于包括疾病相邻的认知、行为和神经精神现象(见方法)，其他/神经-精神类别表现出升高的富集度。相比之下，代谢和免疫/炎症类别在所有交集中表现出最强且最一致的正向富集，强化了它们作为连接AD、ALS和FTD的主导、跨领域机制的作用。

神经精神和行为过程在共享节点空间中仍然突出表征，表明这些特征与系统多病共存模式共同发生，而非仅作为疾病特异性表现发挥作用。相比之下，环境毒素和皮肤病学类别显示出明显的负向富集，表明尽管这些系统可能在个别疾病中突出——如ALS中的毒素相关DSYN节点——但它们并不构成共享多病共存架构的核心组成部分。中间类别，包括胃肠、内分泌、血液学和感官(EET)系统，表现出适度且依赖于交集的富集模式，与早期分析中观察到的次要但生物学上重要的贡献一致。总体而言，Z分数结果突显了交集中最强富集的系统反映了太阳burst可视化和百分比分布中识别的生物轴线，为共享的代谢-免疫多病共存核心提供了定量支持。

这些发现共同确定了代谢功能障碍、免疫/炎症失调和神经行为系统作为AD、ALS和FTD之间的共享多病共存核心，肌肉骨骼和感官系统作为常见辅助。

3.3. 疾病特异性DSYN层级显示跨疾病的非对称相似性

疾病特异性DSYN层级显示，AD和FTD在如何优先考虑本体类别方面最为相似，其次是AD和ALS，而ALS和FTD最不相似。AD和FTD都高度优先考虑代谢和免疫类别。ALS也优先考虑这些系统，但独特地强调了环境毒素和肌肉骨骼/神经肌肉类别，将其DSYN特征与AD和FTD区分开来。

Spearman和Kendall Tau相关性定量反映了这些模式，AD-FTD观察到最高相关性，AD-ALS为中等，ALS-FTD最低。这些关系与已知的分子和临床重叠一致：AD和FTD共享皮层退化模式，在某些情况下具有重叠的遗传和认知表型，而ALS更为不同，除了在ALS-FTD连续体综合征中与FTD重叠外。

3.4. FTD对DSYN交集层级产生不成比例的影响

每个DSYN交集如何重现其组成疾病的生物优先级的程度如图6所示。这些模式显示非对称对齐，AD∩FTD和ALS∩FTD交集更紧密地跟踪FTD层级，而AD∩ALS交集表现出相对较弱的相似性。

定量的交集-疾病比较证实了这种不对称性：对于AD-FTD和ALS-FTD交集，类别排名与FTD DSYN层级的对齐比与相应AD或ALS层级的对齐更强。相比之下，AD-ALS交集与任一疾病的对齐较弱，表明在没有FTD的情况下共享优先级的连贯性较低。

这些结果共同将FTD定位为多病共存空间中的"桥梁"疾病。FTD对代谢和神经行为类别的强烈强调似乎传播到共享节点DSYN交集中，这与其在ALS-FTD谱系中的既定角色以及临床实践中观察到的混合AD-FTD表型一致。这种桥梁作用表明，FTD占据了一个中间系统级位置，连接了AD典型的皮层神经退行和ALS特征的运动系统易感性。

3.5. 疾病-交集秩差区分共享与疾病特异机制

疾病-交集秩差提供了对哪些生物系统在疾病与交集中富集的见解。图7显示了DSYN类别跨疾病-交集秩差，说明了每种疾病如何为其交集特征做出独特贡献。心血管通路在AD中相对被加权提升；毒素和神经肌肉相关通路在ALS中更突出；而其他/神经-精神和肌肉骨骼类别往往在交集空间中比在疾病特异性层级中被提升。

心血管类别在AD中的排名往往高于交集，表明心血管DSYN节点对AD特异性易感性比对跨疾病多病共存更为中心。包括溶剂、重金属和毒素相关神经病变暴露的环境毒素类别在ALS中的优先级高于交集，表明环境暴露相对疾病特异，不构成主要的共享多病共存轴线。

相比之下，其他/神经-精神和肌肉骨骼类别在交集中往往比在疾病特异性层级中更为突出，表明它们在共享多病共存空间中扮演着特别重要的角色。胃肠、内分泌、肝脏、血液学和感官/EET类别显示出更混合或中间的模式，表明上下文依赖的贡献。

3.6. 集成DSYN优先级图谱与中间系统

为综合疾病特异性和交集级发现，我们通过共同可视化疾病特异性和交集级类别秩构建了一个集成的DSYN优先级图谱，转换为基于秩的优先级分数(例如15减去秩)以进行比较。图8展示了一个统一的DSYN为基础的多病共存图谱，对比了疾病特异性和交集层级，揭示了共享和分歧易感性的总体架构。这一综合视图突显了AD、ALS和FTD之间共享的代谢和免疫核心，同时描绘了塑造独特多病共存特征的中间系统和疾病特异峰值。心血管通路在AD中被更强地优先考虑，毒素相关和神经肌肉通路在ALS中被更强地优先考虑，而肌肉骨骼类别往往在交集空间中相对于疾病特异性层级被提升。这种统一的热图使所有六个实体的系统级突出性能够直接比较，而无需跨疾病聚合序数秩。

为提供这种视觉比较的数值补充，我们检查了疾病特异性类别排名以及跨AD、ALS和FTD的类别重要性描述性总结。表1报告了每种疾病的疾病特异性排名和基于Borda的序数总结，提供了系统级突出性的紧凑数值概述，而不驱动下游统计分析。

在整个图谱中，代谢和免疫/炎症类别始终占据最高优先级位置，形成跨越所有三种疾病及其交集的共享多病共存核心。其他/神经-精神类别在疾病特异性和交集上下文中也突出表征，反映了神经行为过程与系统多病共存的紧密耦合，而非独立的核心驱动因素。

第二组类别表现出中间和上下文依赖的优先级，包括胃肠(GI)、内分泌、血液学、肝脏和感官(眼、耳、喉；EET)系统。这些类别很少单独主导疾病特异性DSYN层级，但经常在交集上下文中表现出适度升高，表明它们可能作为调节器而非多病共存的主要驱动因素。从机制上讲，这些系统与代谢和免疫调节相互作用——例如，通过微生物组介导的免疫激活、激素-代谢相互作用或系统炎症负荷——从而塑造疾病表达而不定义它。

相比之下，某些类别显示出疾病特异的突出性，对共享多病共存的贡献有限。心血管DSYN节点在AD中被强烈优先考虑，但在DSYN交集中不是，这与血管风险因素作为AD特异性决定因素而非跨疾病机制的既定作用一致。环境毒素和肌肉骨骼/骨科类别在ALS特异性层级中明显升高，但在交集特征中贡献最小，反映了ALS对暴露相关和神经肌肉因素的特殊易感性。皮肤病学类别在所有疾病和交集中始终处于低优先级，表明在此神经退行性背景下与多病共存的相关性有限。

总体而言，集成的DSYN优先级图谱强化了一个主题，即AD、ALS和FTD中的多病共存围绕共享的代谢和免疫轴构建，由中间系统补充，并受疾病特异易感性调节。该图谱为解释后续部分中呈现的详细DSYN共病簇和药理学模式提供了连贯框架。

3.7. 将多病共存架构与常见前置或共病风险因素联系起来

基于本体的分析和集成多病共存图谱确定了阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)共同贡献的一组生物系统。为这些系统级模式提供机制背景，我们检查了来自SemNet的疾病相关DSYN节点的代表性子集。这些节点子集，总结于附录A中，捕获了常被引用的共病条件和风险因素，并提供补充更高层次本体排名的机制细节。它们共同强化了基于本体的结果，同时说明了特定疾病和系统级过程如何映射到共享和疾病特异的多病共存架构上。

所有疾病中的多个DSYN节点与糖尿病和代谢失调相关，这与代谢本体类别在疾病特异性和交集分析中的突出作用一致。流行病学数据表明2型糖尿病、胰岛素抵抗与AD和FTD风险增加之间存在强关联，而与ALS的关联更为复杂：早年糖尿病可能增加ALS易感性，而晚年糖尿病可能提供适度保护作用。这些关联中涉及的机制途径包括受损的葡萄糖代谢、线粒体应激、氧化磷酸化缺陷、血管损伤和慢性炎症。这些过程与DSYN交集、富集和优先级图谱分析中强调的代谢-免疫轴密切相关。

心血管疾病和心血管相关DSYN节点——包括高血压、高胆固醇血症、肥胖和冠心病——在AD中尤为突出，在ALS和FTD中则不一致地存在，反映了它们在心血管本体类别中的位置。高血压和高脂血症是认知能力下降和AD进展的既定风险因素，而肥胖通过细胞因子激活促进慢性全身炎症。在ALS中，前置心血管状况显示出混合效应：几项研究表明ALS患者总体心血管共病患病率较低，但特定风险因素如高血压或高脂血症可能延迟疾病发作或在某些亚组中缩短生存期。这些区别反映在DSYN图谱中，心血管贡献相对AD特异，在多病共存交集中表现出较弱的突出性。

与胃肠炎症、感染、菌群失调和功能性GI障碍相关的DSYN节点映射到胃肠本体类别，并反映了神经退行中微生物组-肠-脑轴的越来越多的证据。GI紊乱可以改变微生物组成、免疫信号以及血清素、GABA和短链脂肪酸等神经活性化合物的产生。在TDP-43转基因ALS模型中观察到异常的GI功能，在AD和FTD发病机制中涉及慢性肠道炎症。这些机制补充了DSYN优先级图谱中观察到的GI类别的中间、上下文依赖贡献。

与创伤性脑损伤(TBI)、颅骨损伤和创伤后综合征相关的DSYN节点映射到神经学和感官(EET)本体类别，并对应于将TBI与FTD和AD风险联系起来的强有力的流行病学发现。创伤性损伤可触发神经炎症级联、轴突损伤、tau和TDP-43沉积以及慢性神经退行过程。尽管TBI相关DSYN节点出现在所有三种疾病中，但它们在FTD中的突出性最强，与FTD对前额颞网络退化的已知易感性一致。这些关联加强了结构性和炎症性应激源对多病共存架构的贡献的解释，与感官/EET系统的中间DSYN优先级模式一致。

几个DSYN节点反映了神经精神障碍——包括抑郁、焦虑、激越、行为失控和情绪调节障碍——并映射到其他/神经-精神本体类别。这些共病在AD和FTD中很常见，并且在ALS-FTD谱系中越来越被认识。先前的分析表明，某些血清素通路可能与FTD不成比例地相关，这与临床证据表明FTD和相关行为变异中血清素张力降低一致。

总的来说，这些DSYN主题表明，13类本体不仅捕获了高水平的多病共存结构，还捕获了文献衍生的神经精神共病中反映的具体机制模式。这些主题补充了先前呈现的定量分析，并提供了生物可解释的途径，通过这些途径，代谢、炎症、神经精神、心血管和毒素相关过程可能在AD、ALS和FTD中汇聚或分歧。

3.8. PHSU模式作为多病共存的药理学视角

PHSU分析为DSYN多病共存架构提供了药理学视角。许多在疾病间共享或位于类似交集区域的高重要性PHSU节点对应于抗炎、抗氧化、抗焦虑、神经调节或心血管代谢药物。表A4总结了代表性PHSU节点及其在CompositeView中的相对接近模式，为本文描述的药理学主题提供了节点级支持。例子包括传统或天然产品，如厚朴树皮提取物、颠茄(颠茄)、假马鞭草叶提取物、高良姜根提取物、Jobelyn(高粱)和桉树提取物。这些物质具有报道的抗炎、抗氧化、神经调节、抗焦虑或膜稳定特性，因此自然映射到代谢、免疫和其他/神经-精神轴线上。

更接近ALS的PHSU节点通常包括强心剂或毒素相关化合物，如特定的正性肌力药物和毒素调节物质。这种模式反映了ALS特异的毒素和心血管DSYN特征。总体而言，PHSU发现与基于DSYN的多病共存轴线一致，并表明现有的药理学策略已经部分靶向这些系统，即使最初是在疾病特异性孤岛中开发的。

4. 讨论

在本节中，我们综合了AD、ALS和FTD跨语义多病共存的发现，将共享和疾病特异的易感性模式置于背景中，并讨论了对多病共存理论、验证和未来转化研究的意义。

4.1. 共享的代谢和免疫多病共存架构

本研究利用大规模语义网络框架来表征阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的多病共存架构。尽管这些疾病在临床表现和神经系统参与方面差异显著，但本文提出的DSYN和PHSU分析揭示了超越传统疾病界限的更深层次的系统级组织。AD、ALS和FTD似乎嵌入在代谢失衡和慢性炎症的重叠网络中，伴有显著的神经行为过程，这些过程与系统易感性共同发生。这些模式共同表明一个能够塑造神经退行谱系中疾病易感性、表型表达和进展的共享基质。

在DSYN层级、交集和富集分析中，一致的发现是代谢-免疫轴作为AD、ALS和FTD共享的主导多病共存核心出现。这一轴线与大量实验和临床文献一致，表明线粒体应激、葡萄糖和脂质调节受损、系统炎症和小胶质细胞启动通常先于明显的神经退行。我们的结果提供了一个计算框架，在此框架中，这些过程不被视为平行或独立的风险因素；相反，它们似乎共同嵌入在一个共享的、基于文献定义的疾病邻域中，反映了耦合的代谢和免疫失调。

4.2. 作为多病共存耦合特征的神经行为过程

神经精神和神经行为过程在疾病特异性和交集上下文中也突出表征，反映了它们与系统多病共存的紧密耦合。然而，这些过程应被解释为共同发生和交互的特征——包括真正的共病和疾病相邻表现——而不是多病共存的独立核心驱动因素。它们的突出性突显了代谢、免疫和神经行为系统之间的双向相互作用，与将情绪、认知和行为与炎症和代谢状态联系起来的临床和神经生物学证据一致。

这种框架在基于文献的分析中特别重要，其中疾病定义特征和共病条件可能共存于语义邻域中。通过明确区分耦合的神经行为过程与代谢-免疫核心，当前框架避免了过度归因因果首要性，同时保留了神经退行性疾病中神经精神共病的生物学相关性。

4.3. 疾病特异易感性特征与FTD的桥梁作用

重要的是，此处识别的多病共存架构在疾病间并非均匀分布。AD、ALS和FTD保持独特的易感性特征，塑造了共享系统应激如何表达。AD对心血管和血管-代谢风险因素表现出强烈的特异性，与脑血管完整性对认知能力下降的既定贡献一致。相比之下，ALS显示出与环境毒素和神经肌肉通路的更高关联，反映了其对暴露相关损伤和运动系统应激的易感性。

FTD在此谱系中占据中间位置，其代谢和神经行为特征在多病共存交集中不成比例地表征。这种定位支持将FTD解释为连接主要皮层神经退行(与AD共享)和运动系统易感性(与ALS共享)的连接或"桥梁"表型，与来自ALS-FTD连续体的分子和临床证据一致。这种桥梁作用可能有助于解释为什么FTD谱系过程——如血清素调节障碍、前额网络易感性和行为变化——侵入ALS和AD临床空间。

4.4. 中间系统与多病共存调节

除了共享的代谢-免疫轴外，DSYN优先级图谱突显了一组中间系统——包括胃肠、内分泌、血液学、肝脏和感官通路——以情境依赖的方式做出贡献。这些系统不会独立主导多病共存结构，但可能作为调节器或放大器，通过它们整合系统应激。例如，肠道菌群失调可能增强炎症级联，内分泌紊乱可能改变代谢负荷或应激轴动力学，感官或环境界面可能影响暴露相关易感性。这些发现共同表明，多病共存结构反映了层叠系统交互，而非仅是相加的疾病负担。

这种分层组织表明，多病共存源于核心系统过程与次要器官系统之间的交互，而非单一主导通路。这种交互可能有助于解释疾病表现和进展的异质性，即使在共享相似分子病理的个体中也是如此。

4.5. 临床前易感性与疾病相关共病

一个重要的解释考虑是，此处识别的共享代谢和免疫架构反映的是临床前易感性还是文献中捕获的疾病相关共病。由于SemNet衍生的关联量化语义相关性而非时间顺序，当前框架无法区分前置风险状态与下游共病或并发症。然而，此分析中的DSYN节点包括风险因素、前置条件和疾病相邻现象，表明共享的代谢-免疫结构可能反映了上游易感性和下游系统参与的混合。在纵向临床数据集和体内生物标志物的整合中区分这些时间关系将非常重要。

4.6. 对验证和多模态整合的意义

在此背景下，DSYN和PHSU模式之间的一致性进一步支持了系统级多病共存的相关性。共享的药理学邻域围绕具有抗炎、抗氧化、神经调节和心血管代谢特性的化合物聚集——这些机制反映了基于DSYN的架构。虽然这些观察结果并不意味着治疗有效性，但它们表明现有药理学策略已经参与共享多病共存空间的部分。

一个重要的下一步是整合体内生物标志物以验证和优化此语义框架。定量MRI模态——包括扩散MRI、定量磁敏感图(QSM)和其他高级成像指标——提供了测试具有更大代谢-免疫多病共存负担的个体是否在AD、ALS和FTD中表现出汇聚的组织级表型，以及FTD是否占据与其中介作用一致的中间成像位置的方法。这种多模态整合可能在基于文献的多病共存架构和临床验证之间提供关键桥梁。

4.7. 局限性

这项工作有几个局限性。DSYN节点可能将疾病定义表现与共病条件混为一谈，HeteSim排名反映语义相关性而非因果关系。本体虽然经过统一和机制驱动，但将离散类别强加于本质上复杂的生物系统。PHSU分析是解释性的，取决于现有的药理学文献，这可能在疾病和治疗类别之间分布不均。

SemNet 2.0还携带基于文献推断固有的局限性。尽管基础知识图谱由3500多万篇PubMed摘要构建，但排名框架是无监督的，反映了已发表文献中存在的模式，包括研究重点、报告和术语中的偏差。特别是，相对于ALS或FTD，AD文献的大幅增加可能影响观察到的多病共存架构。因此，不应将关联的缺失或减弱解释为生物学缺失。最后，基于文献的语义关联不编码时间性；因此，没有纵向临床验证无法区分临床前易感性与疾病相关共病。值得注意的是，先前的SemNet 2.0研究生成了后来得到实验或临床证据支持的机制和药理学假设，强调了这种方法用于假说生成的实用性，同时强调了独立验证的必要性。

5. 结论

本研究提出了一个系统级框架，用于使用基于DSYN和PHSU表示的基于文献的语义网络表征阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的多病共存。在疾病特异性和交集分析中，我们确定了一个围绕共享代谢和免疫核心构建的汇聚多病共存架构，伴有调节疾病表达的中间系统和独特的疾病特异易感性。

通过将AD、ALS和FTD置于重叠的系统功能障碍网络中，而非孤立的疾病实体中，本工作提供了对神经退行多病共存的统一视角。由此产生的优先级图谱为多病共存感知的调查提供了一个原则性、假说生成的基础，包括未来的生物标志物发现和跨疾病治疗探索，支持基于综合、系统聚焦方法的转化努力。

【全文结束】