帕维亚大学研究人员在一项全面的新分析中，为人工智能时代的定量药理学勾勒出大胆的发展蓝图。该研究《药动学在大型语言模型时代：未来展望》发表于《Pharmaceutics》期刊，探讨了ChatGPT等大型语言模型（LLMs）如何支持、增强乃至变革定义模型引导药物开发（MIDD）的深度技术工作流程。
尽管大型语言模型正快速融入生物医学研究、临床诊断和药物发现的诸多方面，但本研究强调指出，在定量药理学领域的应用仍较为稀少且处于探索阶段。该领域建立在药代动力学（PK）、药效学（PD）和疾病进展的数学模型基础上。作者对现有用例进行了批判性评估，勾勒出一系列可行的未来应用场景，并识别出在高风险制药建模环境中有效部署LLMs前所必须解决的技术和方法论障碍。
大型语言模型能否在不取代机制模型的前提下辅助定量药理学？
本研究探讨了LLMs能否成为定量药理学中的有用工具，同时不损害机制性、领域特定模型的完整性。分析表明，虽然LLMs在可预见的未来不太可能取代机制性PK/PD模型，但作为协作助手具有显著潜力。
当前在定量药理学中记录的LLMs应用主要集中于R语言或NONMEM控制流语法等通用编程语言的代码生成。ChatGPT、Microsoft Copilot、Claude和Gemini等工具已在起草模型代码、生成可视化图表、模拟药物行为和解释控制流等任务中接受测试，结果参差不齐。在某些案例中，Claude和GPT-4o等模型成功将NONMEM输出准确转化为结构化摘要或Python脚本。然而，在要求模型处理更复杂或多步骤问题时，保持可重复性和正确性仍面临挑战。
一个关键案例是霍尔特（Holt）团队开发的数据驱动发现（D3）框架。该框架采用三个专业LLMs，基于系统动力学和现有药物数据自动构建和优化药理学模型。尽管属于探索性尝试，该方法证明LLMs能够超越单纯助手角色，成为假设生成和模型构建的积极参与者。
然而，研究指出当前形式的LLMs缺乏针对定量药理学特定语言和数据集的充分训练。这种代表性不足严重阻碍了其在依赖Monolix、NONMEM或Stan等领域专用软件的建模环境中的表现。作者认为，要充分释放LLMs在此领域的效用，必须针对定量药理学数据集和工作流程进行定向微调。
大型语言模型可在哪些领域立即产生最大影响？
研究识别出定量药理学工作流程中LLMs可提供即时高影响力支持的七个关键领域：信息检索与综合、数据收集与格式化、代码生成与调试、模型构建与协变量选择、支持基于生理的药代动力学（PBPK）和定量系统药理学（QSP）建模、报告撰写以及定量药理学教育。
LLMs可通过从临床文献中提取疾病机制、生物标志物和先前建模假设等关键数据，加速建模项目初期的信息综合。这有助于简化模型论证阶段并提高与监管标准的契合度。同样，LLMs可协助解析和结构化来自电子健康记录和临床笔记等来源的原始数据。研究表明，例如ChatGPT-3.5在从病理报告中提取相关结构化数据方面，已能超越传统自然语言处理工具。
LLMs用于代码生成和调试是当前最活跃的应用领域。借助Codex和GitHub Copilot等增强功能，LLMs在编写、翻译和注释代码方面已证明能力。尽管这些能力在通用语言中表现强劲，但在定量药理学特定语法中的表现仍有限。研究指出，需要社区推动的努力，通过整理和训练领域专用的定量药理学代码库来弥合这一差距。
另一个重要方向是LLMs在群体模型开发和协变量筛选中的潜力。研究推测，经过微调的LLMs可帮助识别生物学上合理的协变量、建议替代模型结构，甚至标记诊断输出中的不一致之处。这将标志着从简单任务执行向智能决策支持的转变。
在基于生理的药代动力学（PBPK）和定量系统药理学（QSP）等复杂建模领域，作者看到了长期潜力。LLMs可将生理过程的文本描述转化为微分方程和模块化代码块，从而加速模型构建。LLMs还可通过从文献中检索生理常数来自动化参数获取，并通过对话界面为非专家用户提供模型导航支持。
大型语言模型最终能否预测临床结果？
本研究探讨了LLMs是否可能有朝一日取代传统PK/PD模型成为直接预测引擎。若干新兴项目提供了初步线索。NYUTron系统经过医院记录数十亿词汇的训练，已证明在预测院内死亡率等患者结果方面具有高准确性。同样，基于GPT的模型在生存分析中展现出前景，在预测癌症患者术后结果方面超越了传统统计模型。
仍处于概念阶段的OncoGPT框架提出了一种方法：LLMs通过学习治疗输入与临床结果之间的映射关系来预测癌症治疗反应。通过整合临床、基因组学和放射学等多模态数据，LLMs可在强化学习环境中推动治疗优化的一步预测。
在时间序列预测中，LLMs已被重新用于利用结构化和非结构化电子健康记录数据预测患者的时间轨迹。DT-GPT等数字孪生框架已开始使用微调的生物医学LLMs模拟疾病进展并个性化治疗规划。这些系统创建患者的虚拟表征，提供个性化治疗建议，有时能与专家决策相媲美。
尽管取得这些进展，研究指出此类方法在鲁棒性、可推广性和可解释性方面仍面临障碍，尤其在药物开发等受监管环境中。不过，作者认为，将LLMs的预测能力与数字健康数据相结合，有望 usher in 精确定量药理学的新时代。
定量药理学的混合未来
总之，LLM时代的定量药理学未来很可能走向混合智能。LLMs将不会完全取代传统建模，而是有望成为协作推理伙伴，提升生产力、扩大可及性并加速创新。InsightRX Apollo AI等平台通过规划控制器部署多个LLM代理以指导分析，正是这一演变愿景的例证。
然而，严格验证、领域特定训练和监管协调仍是负责任部署的关键。研究人员呼吁学术界、产业界和监管机构开展跨学科合作，共同开发支持LLMs安全有效整合至定量药理学工具包所需的基础设施。
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