一种长期与心血管风险相关的微生物代谢物出人意料地成为对抗代谢性炎症的盟友，揭示了肠道-宿主信号如何通过靶向单一免疫激酶来重置葡萄糖控制。
全球糖尿病负担与炎症机制
糖尿病是一种以高血糖水平为特征的慢性代谢性疾病，已成为全球主要的公共卫生危机。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球约有5.29亿人患有糖尿病，每年有160万人死于该疾病。
不健康的生活方式因素，包括不健康的饮食和缺乏身体活动，主要与包括糖尿病和肥胖在内的各种代谢性疾病患病率增加相关。
居住在胃肠道中的微生物群落（肠道微生物群）在触发慢性低度炎症和胰岛素抵抗方面起着关键作用，这些都是糖尿病的主要特征。现有证据表明，细菌脂多糖（LPS）与膳食脂肪的相互作用通过激活toll样受体4（TLR4）——人体先天免疫系统中的关键蛋白——引发低度炎症和胰岛素抵抗。尽管已经表征了一些介导肠道微生物-宿主化学交流的功能性信号分子，但哪种微生物代谢物控制这些过程在很大程度上仍不清楚。
三甲胺（TMA）是肠道微生物群在代谢膳食胆碱和肉碱过程中产生的最丰富的代谢物之一。TMA是三甲胺N-氧化物（TMAO）的前体，已知TMAO对心血管健康有不利影响。现有证据还表明TMA与胰岛素抵抗之间存在联系。
鉴于TMA及相关代谢物在心代谢疾病发病机制中的潜在作用，本研究旨在探索TMA与高脂饮食诱导的葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和肥胖相关代谢功能障碍之间的机制关联。
TMA–IRAK4相互作用的实验方法
该研究在高脂饮食喂养的小鼠上进行，这些小鼠的饮食中胆碱含量有低有高，同时设有标准饲料喂养的对照组，以诱导肥胖和葡萄糖耐受不良，并检验胆碱驱动的TMA产生的影响。
实验分析显示，微生物代谢物TMA通过抑制白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）——一种识别病原体等外来入侵者危险信号的toll样受体（TLR）通路中的关键激酶——减轻了高脂饮食诱导的低度炎症和胰岛素抵抗。
通过基因沉默和化学抑制IRAK4，研究发现高脂饮食喂养的小鼠在代谢和免疫功能方面有类似的改善。这些发现进一步支持了TMA及其靶向激酶在免疫代谢中的新识别作用。
此外，研究发现单剂量TMA显著改善了脂多糖（LPS）诱导的脓毒性休克小鼠的存活率。
胆碱摄入、TMA产生与免疫调节
通过给小鼠喂食低胆碱和高胆碱的高脂饮食，该研究表明胆碱补充改善了高脂饮食诱导的炎症。对胆碱相关代谢途径的进一步分析显示，与低胆碱饮食小鼠相比，高胆碱饮食小鼠循环TMA水平提高了20倍。
这些观察结果表明，膳食胆碱被微生物转化为TMA的程度增加，这表明TMA可能介导胆碱补充的代谢和免疫益处。换句话说，这些观察结果表明，通过肠道微生物代谢膳食胆碱产生的TMA可以作为信号分子，劫持TLR信号通路以改善宿主的血糖控制并减弱炎症反应。
TMA和TMAO的上下文依赖性作用
在肝脏中，TMA被氧化产生TMAO，TMAO是心血管疾病的明确风险因素。然而，研究也发现TMAO具有有益效果，包括降低血脑屏障通透性，这有助于预防炎症。相比之下，TMA被发现会破坏血脑屏障。总体而言，现有证据表明，TMAO的有害影响可能需要基础病理学才能显现。
与当前研究结果明显相反，一些先前研究表明，富含胆碱的标准实验室动物饮食通过增加血浆TMAO水平，损害小鼠的葡萄糖耐受性和胰腺β细胞功能。
总体而言，这些观察结果连同当前研究的发现表明，TMA和TMAO可能发挥上下文和机制依赖性的对比作用。
TMA独立通路的机制见解
在肝脏中，含黄素单加氧酶3（FMO3）通过触发氧化反应将TMA转化为TMAO。现有证据表明，这种肝脏酶的失活（相对于TMAO增加了TMA水平）与多种代谢益处相关。
这些观察结果表明，FMO3失活的代谢益处不能完全归因于TMAO的耗竭，这突显了TMA的独立机制。当前研究发现TMA结合并抑制IRAK4，而TMAO则不会，这进一步突显了TMA的独立机制。
对饮食策略和未来试验的意义
总体而言，当前研究结果为未来的临床试验提供了坚实基础，以通过旨在增加TMA生物利用度的饮食干预来研究抗糖尿病效果和改善与肥胖相关的代谢功能障碍，同时承认目前人类的证据仅限于体外实验。
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