认知功能障碍与精神分裂症中的轻微身体异常 - 健康研究

摘要

阐释精神分裂症病因的关键假说之一是神经发育假说。为解释这一假说，已对多种临床变量进行了大量研究。在此背景下，认知功能和轻微身体异常(MPAs)已成为研究领域。研究表明，认知功能障碍和MPAs都可能是精神分裂症临床表现的一部分。鉴于这些被视为早期胎儿发育不良指标的身体异常与大脑具有共同的外胚层起源，可以假设认知功能障碍和MPAs之间存在关联。本章将探讨认知功能障碍和MPAs之间的关联，以更好地理解精神分裂症的临床特征。

关键词：精神分裂症、认知、轻微身体异常、神经发育、发育不良

1. 引言

精神分裂症是一种复杂的心理疾病，在任何社会中都可能存在[1]。作为精神障碍大类下的一种，精神分裂症可能是被研究最广泛的精神障碍。关于其病因的研究已进行了大量[2, 3]，对其生物学的理解也取得了显著进展[2, 4]，许多方面已得到阐明。尽管取得了这些积极进展，但确切的病因尚未确定，仍有一些方面有待阐明。

精神分裂症是通过临床诊断[5, 6]的，其临床表现可能差异很大。它表现为一系列症状的组合，可分为阳性症状（如妄想、幻觉和思维紊乱）、阴性症状（如情感平淡、快感缺失和社会退缩）和认知功能障碍[2]。认知功能障碍被认为是精神分裂症的基本症状，可独立于其他症状和药物副作用而存在，在约80%的病例中可见[4, 7-9]。这些损害甚至可在疾病发作前（发病前期）被观察到，可能以轻微形式出现在患者的健康亲属中，在疾病过程中可能逐渐加重，并导致长期的心理社会功能损害[4, 9, 10]。此外，尽管在使用抗精神病药物治疗精神分裂症方面取得了显著进展，但这些药物对认知损害的效果仍有争议[4, 11]。因此，可以说精神分裂症中的认知功能障碍对于理解该疾病性质具有特别重要的意义。

迄今为止，已进行了许多关于哪些临床因素可能与精神分裂症症状相关联的研究。该研究中研究的一个领域是轻微身体异常(MPAs)。精神分裂症与MPAs之间的关系很有意思，因为它与神经发育假说相关[12]，这是关于该疾病如何发展的关键假说之一[13]。根据神经发育假说，精神分裂症源于胎儿神经系统发育过程中神经发育异常的病理过程，这些过程在青春期（或成年早期）被激活，并受遗传和环境因素的影响[13]。MPAs是在早期妊娠中发展的细微形态变异，也被认为与大脑中这些受损的神经发育过程相关，考虑到MPAs与大脑具有共同的胚胎外胚层起源[12]。

鉴于大脑和这些身体异常在胎儿发育过程中起源于相同的外胚层，并且这些区域的发育过程是平行进行的，可以推测MPAs（可被视为中枢神经系统发育不良的指标）与认知功能障碍之间存在联系，支持精神分裂症的神经发育假说。

在本章中，将在精神分裂症神经发育假说的背景下，探讨认知功能障碍、MPAs以及认知功能障碍与MPAs之间的关联，以更好地理解该疾病的临床特征。

2. 精神分裂症中的认知功能障碍

认知基本上可分为神经认知和社会认知[9, 10]。事实上，MATRICS已确定了七个认知领域[14, 15]（工作记忆、视觉学习和记忆、言语学习和记忆、推理和问题解决、处理速度、注意力以及社会认知），其中除社会认知（即处理关于他人和我们自己信息的能力）外的六个可视为神经认知能力[16]。精神分裂症患者在神经认知和社会认知方面都表现出不同程度的缺陷[9, 10, 17]。虽然神经认知和社会认知都影响功能性，但已有研究表明，社会认知缺陷与功能障碍的关联更为密切[9, 16, 18]。然而，神经认知功能障碍也对临床结果有重大影响。此外，"处理速度"领域的损伤已在大多数患者中被发现[19]，这种损伤已被发现与基线功能不良相关，并且是预后不良的指标[11, 16]。

即使在精神分裂症发作之前，儿童期就可发现认知功能的损害[20]。在那些后来会发展成精神分裂症的人中，这些认知缺陷的严重程度会增加到青春期（或未能达到预期的认知发展），这种增加与后来精神分裂症的发展显著相关[11]。最近几年进行的一项包括16岁及以下个体的荟萃分析进一步支持了这一点[21]。该荟萃分析显示，后来发展成精神分裂症的16岁参与者，在疾病发作前数年，其普通学业和数学成绩明显低于未发展成精神分裂症的参与者。然而，与对照组相比，这种差异的效应量较小。另一项包括精神病临床高风险(CHR-P)个体神经认知功能研究的荟萃分析发现，后来发展成精神病的人与未发展成精神病的人相比，认知表现较差[22]。此外，CHR-P组的表现优于首发精神病(FEP)组，从CHR-P到FEP的转变与言语学习和言语记忆缺陷相关。

然而，目前断言从疾病发作开始认知能力进一步下降似乎是一个大胆的说法[11]。Bora和Murray的荟萃分析发现，FEP受试者在认知能力方面显示出显著改善，除了言语工作记忆[23]。这一发现与精神分裂症是一种神经发育障碍而非神经退行性疾病的观点一致，因为如果精神分裂症是一种神经退行性疾病，人们会预期认知能力逐渐恶化。然而，另一项研究发现FEP受试者在长期随访期间认知能力下降[24]。同样，一项对首次住院的精神病障碍患者进行的研究也发现，20年随访后认知能力下降[25]。还应考虑到，关于精神分裂症认知过程的研究可能会受到各种因素的影响，如随访期、抗精神病药物对认知的影响、缺乏对照组、样本量小以及额外的医疗条件。

精神分裂症患者的健康亲属中可以不同程度地发现认知功能障碍[26-29]。这表明认知功能障碍具有遗传基础，并可以从内表型的角度进行评估[29, 30]。内表型是将基因与临床表现联系起来的中间特征[31]。要被视为内表型候选者，生物标志物必须满足几个标准，包括：其在一般人群中的分布与疾病相关、具有遗传性、独立于当前疾病状态、在家族中与疾病一起遗传、存在于患者未受影响的亲属中，以及患者中观察到的异常与治疗无关[32]。由于它们符合这些标准，认知障碍已被视为精神分裂症的内表型标志物。在患者的亲属中发现了各种神经认知领域的损害（特别是在工作记忆方面），但社会认知的损害并不那么明显[29]。然而，社会认知能力的两个组成部分的缺陷，即情绪处理和心理理论（理解他人具有与自己不同的心理状态并对他们的心理状态做出推断的能力），有望成为内表型[29]。

总之，一致表明认知功能障碍可以在精神分裂症患者中甚至在疾病发作前就被检测到。同样，在患者的健康亲属中也可以检测到一定程度的认知功能障碍。这些发现表明，与精神分裂症相关的认知功能障碍可能表明神经发育受损，因此与精神分裂症的神经发育假说一致。评估精神分裂症患者及其健康亲属的认知功能障碍关系以及与其他临床变量（如遗传、神经生理学、结构性/功能性脑成像研究、MPAs）的研究，可能进一步有助于阐明精神分裂症的内表型标志物，从而阐明精神分裂症的神经发育假说。

3. 精神分裂症中的轻微身体异常

轻微身体异常(MPAs)是源于第一孕期的异常发育导致的细微身体缺陷[12]。这些与大脑具有胚胎外胚层起源的异常被认为是指胎儿中枢神经系统发育受损的指标；换句话说，它们可以说是先天性神经整合缺陷的标志[12, 33]。这些异常可以在头部、眼睛、耳朵、口腔、手和脚上检测到，MPAs的一些例子包括高腭弓、眼距过宽、尖耳、掌横纹单一和第三趾过长[34, 35]。特别是，颅面异常和大脑形态发生具有共同的胚胎学起源——源自外胚层——人们认为这些异常与精神障碍之间可能存在联系[36]。目前尚不清楚这些异常是遗传性的还是由环境因素引起的[37]。据称，MPAs可能由遗传因素、环境因素（如出血、接触毒素、孕期母体感染或胎儿缺氧）或遗传和环境因素的组合引起[38]。

在研究中，MPAs通常使用量表进行调查。随着用于此类研究的量表筛查的身体异常数量增加，异常的检出率也增加了。因此，据报道，神经发育和精神障碍（如精神分裂症、重度抑郁症、双相情感障碍、自闭症、智力障碍、脑瘫、图雷特综合症、胎儿酒精综合症和酒精依赖）患者的MPAs频率增加[39]。尽管如此，据报道MPAs在精神分裂症中比在其他严重精神障碍中更为常见[37]。

关于精神分裂症中MPAs的研究有很多。研究表明，与健康对照组相比，精神分裂症患者的MPAs发生率更高[33, 40-44]，据报道，患者的这些异常经常出现在口腔和头部区域[41, 43-47]。Trixler等人进行的一项研究包括30名精神分裂症患者、30名双相情感障碍患者和30名健康对照者，发现与健康对照组相比，精神分裂症患者的口腔和头部异常更为频繁[48]。此外，耳部异常（耳朵原始形状）在精神分裂症组中明显比在双相情感障碍组中更为频繁。Akabaliev等人对128名精神分裂症患者和103名正常对照者进行的一项研究发现，患者组的MPAs发生率高于对照组，且患者的MPAs倾向于向颅部增加[49]。在Akabaliev等人的另一项研究中，比较了精神分裂症患者、双相情感障碍患者和健康对照者中MPAs的频率，发现六个被检查区域中的五个（口腔、头部、耳朵、眼睛和脚）的总MPA评分在精神分裂症患者中最高，在双相情感障碍患者中中等，在对照组中最低[50]。考虑到所有这些研究，与口腔和头部区域相关的高MPA发生率值得注意，这些发现支持精神分裂症的神经发育假说。

如上所述，MPAs也可以在口腔和头部以外的身体区域找到。事实上，2007年的一项荟萃分析包括了比较精神分裂症患者与对照组的MPAs的研究，结果显示六个身体区域（口腔、头部、眼睛、手、脚和耳朵）的MPAs合并效应量表明，患者组的MPA评分高于对照组（所有六个身体区域的效应量>1，p<0.05）[40]。

除此之外，值得注意的是，虽然可以在精神分裂症和MPAs之间建立一致的联系，但这些异常对于每个精神分裂症病例既非必要，也非该疾病的特征性表现[37, 38]。

MPAs与精神分裂症临床特征之间的关联也已得到研究。最近一项比较早发性精神分裂症、成人起病精神分裂症和健康对照者的MPAs研究发现，MPAs与早发性精神分裂症（20岁前诊断）之间的关联更强[43]。Nizamie等人对急性精神分裂症和慢性精神分裂症患者进行的一项研究指出，尽管他们未发现显著差异，但慢性精神分裂症患者的MPAs发生率高于急性精神分裂症患者[12]。另一项研究显示，MPA评分高的精神分裂症患者临床病程更差[51]。Uğurpala等人2023年的一项研究比较了57名治疗抵抗性精神分裂症患者和80名非治疗抵抗性精神分裂症患者，发现治疗抵抗组的MPA评分更高[52]。然而，据报道，关于精神分裂症阳性和阴性症状严重程度与MPAs之间关联的研究得出了矛盾的结果[37]。性别也在精神分裂症MPA研究中作为因素进行了研究。在一项关于精神分裂症患者性别与MPAs相关性的研究中，发现男性往往比女性有更多的MPAs[53]。另一项研究也发现，男性精神分裂症患者的MPAs检出率更高[54]。在精神分裂症中认知与MPAs之间关联方面也进行了几项研究。这一主题将在下文详细讨论。

关于精神分裂症患者亲属中MPAs的研究有可能阐明精神分裂症的神经发育假说，因为如引言中所述，神经发育可能受遗传因素影响。然而，患者亲属中的这些研究得出了矛盾的结果。İsmail等人比较了60名精神分裂症患者、21名患者兄弟姐妹和75名健康对照者，发现患者及其亲属的MPAs显著高于健康对照组[41]。同样，Boztaş等人2012年的一项研究包括38名精神分裂症患者、34名患者健康兄弟姐妹和38名健康对照者，发现患者及其兄弟姐妹的MPAs水平显著高于健康对照组，患者组中观察到的比率最高[55]。最近的一项系统综述和荟萃分析也显示，精神分裂症患者亲属与健康对照者之间MPAs的差异效应量较小[42]。此外，在Compton等人比较精神分裂症及相关精神障碍患者、其一级亲属和健康对照者MPAs的研究中，发现尽管患者亲属的MPAs频率高于健康对照者，但差异在统计学上并不显著[56]。同样，2011年的一项荟萃分析发现，精神分裂症患者亲属与健康对照者之间MPAs的效应量小且无统计学意义[57]。在关于这一主题的未来研究中，更大的样本量可能进一步澄清健康亲属与健康对照者之间的相似性或差异。

4. 精神分裂症中认知功能障碍与轻微身体异常之间的关联

认知功能障碍被认为是精神分裂症的核心症状，在大多数患者中存在。此外，如前所述，已证明这些症状甚至可能在疾病发作前就存在，并且在疾病表现前可能变得更加明显。在这方面，可以说在精神分裂症中观察到的认知功能障碍与该疾病的神经发育假说一致，并可能支持这一假说。MPAs以及认知功能障碍与精神分裂症的神经发育假说一致。研究一致表明，与健康对照组相比，精神分裂症患者中MPAs的检出率更高。考虑到MPAs和大脑在胎儿早期发育过程中具有相同的外胚层起源，是否可以在精神分裂症神经发育假说的背景下假设MPAs和认知功能障碍之间存在关联？

尽管数量有限，但迄今为止在这一领域已进行了各种研究。这些研究大多集中在神经认知与MPAs之间的关联[44, 45, 54, 58-61]；只有一项研究特别针对社会认知与MPAs之间的关联[10]。这些研究中的大多数未能显示认知与MPAs之间的显著关联。其中一项研究评估了41名精神分裂症患者的MPAs和神经认知表现，得出结论认为MPAs增加与神经认知表现较差（认知灵活性）相关[54]。此外，MPAs得分高与一级亲属有精神分裂症病史和母亲产科并发症史（母亲出血）相关。在另一项比较67名精神分裂症患者MPAs和认知的研究中，未发现MPAs与认知表现（警觉性、选择性注意力或定向能力）之间的关联[45]。同样，在一项比较30名早发性精神分裂症患者MPAs和注意力的研究中，未发现注意力测量与MPAs之间的显著关联[44]。一项研究仅包括高加索男性精神分裂症患者，以消除种族差异和性别相关变异，也发现MPAs评分与神经认知表现（WAIS词汇评分或神经功能损害指数——神经功能损害指数源自设计记忆、Benton视觉保持和连线测试）之间无显著关联[58]。同样，İsmail等人的研究发现，在精神分裂症患者中，MPAs与神经认知表现（词对1和2、连线测试A和B、数字广度1和2、言语流畅性和威斯康星卡片分类测试类别）之间无显著关联[59]。此外，在同一研究中，患者的兄弟姐妹的MPAs与神经心理学测试表现之间也未观察到关联。一项研究检查了46名精神分裂症患者的信息处理（通过神经认知和神经运动测试测量）与MPA评分之间的关联，也未发现显著关联[60]。同样，一项评估多个神经认知领域（感知/运动能力、言语和视觉记忆、视空间能力、概念获得、视动协调和认知灵活性）的研究发现，在47名精神分裂症患者中，神经认知表现与MPAs之间无显著关联[61]。在我们最近进行的一项研究中，比较了34名精神分裂症患者、34名患者的一级健康亲属和34名健康对照者的社会认知表现和MPAs，我们发现患者组和亲属组中具有口腔异常的人在错误信念测试（错误信念测试是心理理论的子测试，心理理论是社会认知的一个重要领域）上的表现比没有口腔异常的人差[10]。然而，我们还发现，具有耳部异常的患者在心理理论的讽刺/暗示子测试上的表现比没有耳部异常的患者更好。

事实上，这些比较MPAs和认知的研究之间的矛盾结果并不令人惊讶。确实，有观点认为任何特定MPA与大脑中畸形发生过程之间的关联仍不清楚[59]。这是因为MPAs可能与遗传或环境因素有关，表明其病因仍然难以捉摸[38]。此外，有观点认为与大脑中畸形发生过程相关的认知障碍的过程可能在发育后期由于皮层重组而改变[45]。换句话说，大脑发育过程中随时间发生的改变可能与成年后生活中的各种认知和临床后果相关[62]。此外，成年后大脑的结构和功能特征可能受各种因素影响，包括环境条件、疾病本身、其治疗和恢复过程[59]。综合起来，可以得出结论，MPAs和认知功能都容易受到许多混杂因素的影响，使得难以在它们之间建立直接关系。

在研究精神分裂症中MPAs和认知功能障碍之间关联的研究中，几种方法可能有助于更清晰地阐明这一主题：仅包括具有相同临床病程的患者（例如，仅首发患者或慢性患者）、比较具有不同临床病程的患者（例如，比较首发患者和慢性患者）、根据遗传和/或环境因素（如产前/围产期并发症）对参与者进行分类、将患者当前的治疗方式（如抗精神病药物、电休克疗法、心理治疗）作为变量纳入，以及使用其他内表型标志物（如软神经体征）进行比较，并使用神经影像学对大脑进行结构/功能评估来支持这些研究。