我们细胞中的大多数RNA并不编码构成我们身体的数千种蛋白质。相反，非编码RNA在许多生物过程中起着关键作用——如基因表达——使其成为包括癌症在内的多种疾病的理想靶点。尽管如此，市场上第一种针对RNA的治疗药物仅在五年前推出，而美国食品药品监督管理局（FDA）批准的绝大多数药物都是针对蛋白质的。
针对非编码RNA（ncRNA）的药物提供了比针对蛋白质更大的治疗机会，但目前可用的药物发现工具速度慢且计算量大。
在范德比尔特大学，分子生理学和生物物理学助理教授兼蛋白质动力学应用人工智能中心的核心成员卡洛斯·奥利弗正在与合作者合作，以解锁ncRNA的未开发潜力，因为它们是一类很有前途的小分子治疗靶点。奥利弗的工作发表在《自然通讯》上，并与加拿大蒙特利尔麦吉尔大学和法国巴黎矿业学院的研究人员合作完成。
我们与奥利弗进行了交谈，讨论了在医学中靶向RNA、现有技术的问题、RNAmigos2以及团队研究结果的意义。
你们的研究解决了什么问题？
我们的研究解决了发现靶向RNA的小分子药物的挑战，这是一个有前景但在医学中尚未充分探索的前沿领域。虽然大多数药物都靶向蛋白质，但除了编码蛋白质的小部分RNA外，只有极小部分RNA被利用，尽管RNA在癌症和病毒感染等疾病中起着关键作用。
传统的药物筛选方法，如分子对接，速度太慢且计算量太大，无法高效地探索RNA的巨大潜力，限制了这一领域的发展。
你们的研究方法有什么独特之处？
我们开发了RNAmigos2，这是一种深度学习工具，比基于物理的计算密集型传统对接方法快10,000倍。RNAmigos2使用粗粒度3D RNA建模、合成对接数据训练和RNA特异性自监督的新型组合，克服了RNA-配体数据稀缺的问题。与先前的方法不同，它在训练过程中从未遇到过的体外数据上进行了严格的验证，证明了其在实际应用中的可靠性。
你们的三个主要发现是什么？
- RNAmigos2在蛋白质数据库（PDB）中对各种RNA靶点的活性化合物进行排名，在前2.8%的候选物中匹配或超过对接精度，而运行时间只需几秒钟而不是几小时。
- 我们的工具与更精细的对接软件协同工作，通过快速建议有希望的化合物进行进一步验证。采用混合方法，我们在所有测试RNA上提高了发现效率。
- 在盲测中，RNAmigos2在几分钟内筛选了20,000种化合物，针对之前未见过的体外微阵列中的RNA核糖开关。它在前1%的活性分子中实现了2.93倍的富集，并提高了命中率的多样性，超过了对接获得的结果。
你们希望在短期内实现什么？
我们希望RNAmigos2作为开源工具能够改变早期RNA药物发现。通过使研究人员能够快速筛选大型化合物库并确定有希望的候选物，它可以简化实验室测试并加速RNA靶向疗法的临床试验发展。
你们的最高转化愿望是什么？
我们的长期愿景是将RNA作为主要药物靶点，彻底改变复杂疾病的治疗方法。我们希望看到RNAmigos2为癌症、遗传病和病毒感染等RNA调节作用至关重要的条件贡献新的治疗方法——可能在未来十年内扩展可药用空间并推进精准医疗。
是什么或谁促成了你们的研究成功？
我们的团队结合了RNA生物学、深度学习和化学信息学的专业知识，这种多样化的合作是我们成功的基础。公共资源如蛋白质数据库和ChEMBL数据库，以及像rDock这样的工具，提供了关键的数据和基准。逐步改进，如细化RNA结构的2.5D图表示和调整神经网络设计，稳步构建了我们的突破。
这项研究将带你们走向何方？
作为基于结构的RNA药物发现领域的最先进技术，RNAmigos2为未来的创新奠定了基础。我将继续努力将其与结合位点预测工具集成，以在基因组水平上识别RNA靶点，并与实验小组建立合作伙伴关系进行更深入的验证。凭借我们的开源代码、数据集和模型权重，全球研究人员可以提高其准确性，应用于新的RNA家族，并推动下一代RNA治疗的发展。
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