摘要
背景
乳腺癌放疗通常会使心脏意外暴露于电离辐射中。这种暴露对后续缺血性心脏病风险的影响尚不明确。
方法
我们对1958年至2001年间在瑞典和丹麦接受乳腺癌放疗的2168名女性进行了基于人群的病例对照研究，研究对象包括963名发生主要冠状动脉事件（即心肌梗死、冠状动脉血运重建或死于缺血性心脏病）的女性和1205名对照。从医院记录中获取每位患者的个体信息。根据每位女性的放疗图表，估算其心脏整体和左前降支冠状动脉的平均辐射剂量。
结果
心脏整体的平均剂量总体平均值为4.9 Gy（范围，0.03至27.72）。主要冠状动脉事件发生率随心脏平均剂量线性增加，每戈瑞增加7.4%（95%置信区间，2.9至14.5；P<0.001），且无明显阈值。这种增加在放疗后5年内开始出现，并持续到放疗后第三十年。放疗时有或无心脏风险因素的女性，每戈瑞辐射剂量导致的主要冠状动脉事件发生率比例增加相似。
结论
乳腺癌放疗期间心脏暴露于电离辐射会增加后续缺血性心脏病的发生率。这种增加与心脏平均剂量成正比，从暴露后几年内开始出现，并持续至少20年。与其它女性相比，放疗前已有心脏风险因素的女性风险绝对增加更大。（由英国癌症研究中心等机构资助。）
随机试验已表明，早期乳腺癌放疗可以降低复发率和乳腺癌死亡率。然而，一些试验的长期随访显示，放疗也可能增加缺血性心脏病风险，这可能是通过心脏的意外照射所致。
自这些试验中的女性接受照射以来，乳腺癌放疗方案已发生变化，现在心脏暴露的辐射剂量通常较低。尽管如此，大多数女性的心脏仍接受1至5 Gy的剂量。几项研究表明，此水平的暴露可能导致缺血性心脏病，但任何给定心脏剂量后风险的确切程度、辐射相关疾病发展的时间以及其它心脏风险因素的影响仍不确定。因此，我们开展了一项研究，将放疗后缺血性心脏病风险与每位女性的心脏辐射剂量及其放疗时的心脏风险因素相关联。
方法
研究人群
在瑞典和丹麦接受乳腺癌外照射治疗的女性中，进行了一项主要冠状动脉事件的基于人群的病例对照研究。主要冠状动脉事件定义为心肌梗死（《国际疾病分类，第10版》[ICD-10]代码I21-I24）、冠状动脉血运重建或死于缺血性心脏病（ICD-10代码I20-I25）的诊断。仅诊断为心绞痛的患者未被包括在内，因为试点研究表明我们无法可靠地识别心绞痛。使用肿瘤科医院的患者记录获取每位女性在乳腺癌诊断前的病史、肿瘤特征和放疗数据。
纳入标准
采用单一研究方案，但病例患者和对照的选择在两个国家之间略有不同。在瑞典，考虑将1958年至2001年间在斯德哥尔摩生活且瑞典国家癌症登记处有记录的所有女性纳入研究，这些女性在诊断时年龄小于70岁，并接受了放疗。由于瑞典登记处不保存放疗信息，使用医院记录确定哪些女性接受了放疗。在丹麦，考虑将1977年至2000年间在丹麦乳腺癌合作组登记处有记录的所有女性纳入研究，这些女性在诊断时年龄小于75岁，并接受了放疗。该研究获得了丹麦数据保护局和斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所伦理审查委员会的批准。由于研究性质，知情同意的要求被豁免。
在两个国家中，排除无组织病理学证实的乳腺癌、诊断时有双侧或转移性疾病、或有癌症病史（非黑色素瘤皮肤癌除外）或胸部区域既往放疗史的女性。将所有其他接受放疗的女性与全国范围的出院诊断登记和死亡原因登记（瑞典至2002年，丹麦至2007年）进行交叉匹配。将原发诊断为在乳腺癌诊断后但在任何复发或第二癌症诊断前发生主要冠状动脉事件的女性归类为病例患者。尽可能审查医院心脏病学或尸检记录，如果病例定义事件被反驳，则将该女性从研究中排除。对于每位剩余的病例患者，我们将"时间段"定义为从乳腺癌诊断到首次主要冠状动脉事件的时间。对照（在瑞典每例病例一名，在丹麦每例病例两名）从研究人群中的所有符合条件的女性中随机选择。对照的纳入标准包括满足匹配标准（居住国家、乳腺癌诊断时年龄和诊断年份，年龄和年份均在5年内匹配）；接受放疗；在指数日期（定义为乳腺癌诊断日期加上匹配病例的时间段）之前无乳腺癌复发、无其他癌症诊断、无主要冠状动脉事件。
辐射剂量测定
复制了包含治疗区域图或照片以及剂量计划（如可用）的个体放疗图表。使用基于计算机断层扫描（CT）的虚拟模拟和计划（或少数方案的手动计划）在具有典型解剖结构的女性CT扫描上重建每个放疗方案。虚拟模拟和CT计划涉及在CT扫描上重建放疗区域。然后使用治疗计划系统Helax-TMS 6.1B版（Nucletron）估算感兴趣结构的辐射剂量。在手动计划中，基于绘制了等剂量曲线（即界定接收相同辐射剂量区域的线）的图表估算剂量。如先前所述，获得所用方案的心脏整体和左前降支冠状动脉（左乳腺癌放疗时通常接受最高辐射剂量）的剂量体积直方图，并计算这两个结构接收的平均剂量。根据剂量体积直方图计算2 Gy分次的等效剂量（EQD2），公式为nd[(d+α/β)÷(2+α/β)]，其中n为分次数，d为心脏每分次的剂量（Gy），α/β为2 Gy。
统计分析
在根据国家、癌症诊断时年龄、癌症诊断年份和从癌症诊断到首次后续主要冠状动脉事件的时间（对病例患者）或指数日期（对对照）进行分层后，使用条件逻辑回归估计率比（所有变量均以5年为类别）。为了估计每戈瑞辐射的主要冠状动脉事件发生率的比例增加，数据还根据是否存在心脏风险因素进行分层。主要冠状动脉事件发生率被建模为Bs (1+KX)，其中Bs为无放疗情况下特定层的主要冠状动脉事件发生率，X为心脏辐射的剂量（或EQD2）（Gy），K为每戈瑞主要冠状动脉事件发生率的百分比增加。选择1+KX作为剂量-反应关系的形式，因为各种函数在X值较小时近似线性。通过基于辐射剂量类别的分析来检验1+KX总结剂量-反应关系的充分性。在这些分析和辐射剂量与其他因素的交互作用检验中，使用了类似于上述描述的模型。显著性检验为双侧，显著性检验和置信区间均基于似然比。对于解释变量为类别的分析，每个类别的置信区间（包括参考类别）均根据该类别的信息量进行估计。计算使用Stata统计软件12版（StataCorp）和EpiWin 1.8版（Hirosoft International）进行。
结果
患者特征
研究共纳入963名发生主要冠状动脉事件的女性和1205名对照。在病例定义的主要冠状动脉事件中（即导致纳入研究的事件），44%发生在乳腺癌诊断后不到10年，33%发生在10至19年后，23%发生在20年或更久之后。医院心脏病学或尸检记录证实了65%病例患者的事例定义主要冠状动脉事件，并与9%病例患者的事件一致；对于其余26%的病例患者，未找到相关记录。54%的病例患者已知死于缺血性心脏病，无论是在其事例定义事件时还是之后。
主要冠状动脉事件的风险因素
左乳腺癌接受照射的女性主要冠状动脉事件发生率高于右乳腺癌接受照射的女性（P=0.002），但主要冠状动脉事件发生率与肿瘤特征或其他除放疗外的癌症治疗之间没有其他强烈关联（淋巴结状态的率比为1.20；P=0.06，所有其他肿瘤或治疗特征的P≥0.10）。相比之下，与无缺血性心脏病史的女性相比，有缺血性心脏病史的女性主要冠状动脉事件的总体率比为6.67（95%置信区间[CI]，4.37至10.18）。在癌症诊断后前10年，率比为13.43（95% CI，7.65至23.58），而在后期则为2.09（95% CI，1.05至4.13）（P<0.001）。有其他循环系统疾病、糖尿病或慢性阻塞性肺疾病史的女性、吸烟的女性以及体重指数高或有规律使用止痛药史的女性，主要冠状动脉事件发生率也升高。存在一个或多个这些因素但无缺血性心脏病的女性的率比总体为1.96（95% CI，1.60至2.40）；在癌症诊断后前10年，率比为2.60（95% CI，1.89至3.57），而在后期则为1.63（95% CI，1.24至2.15）（P=0.03）。
放疗效果
估计的心脏平均辐射剂量总体平均值为：左乳腺肿瘤女性6.6 Gy，右乳腺肿瘤女性2.9 Gy，总体4.9 Gy（范围，0.03至27.72）。心脏接受的平均辐射剂量每增加1 Gy，主要冠状动脉事件发生率增加7.4%（95% CI，2.9至14.5；P<0.001）。当女性按心脏平均辐射剂量分为小于2 Gy、2至4 Gy、5至9 Gy或10 Gy及以上四组时，与估计的心脏剂量为零时的率相比，这四个类别的主要冠状动脉事件发生率百分比增加分别为10%（95% CI，-9至33）、30%（95% CI，14至49）、40%（95% CI，15至72）和116%（95% CI，59至195）。每戈瑞的百分比增加在对照选择中使用的任何匹配因素、肿瘤特征（包括肿瘤在左或右乳腺）或除放疗外的癌症治疗方面均无显著差异。尽管有心脏风险因素的女性主要冠状动脉事件发生率高于无此类风险因素的女性，但乳腺癌诊断时有或无心脏风险因素的女性，每戈瑞主要冠状动脉事件发生率的百分比增加相似。
暴露后时间变化
根据放疗暴露后年数，每戈瑞辐射的主要冠状动脉事件发生率百分比增加如下：0至4年，16.3%（95% CI，3.0至64.3）；5至9年，15.5%（95% CI，2.5至63.3）；10至19年，1.2%（95% CI，-2.2至8.5）；20年或更久，8.2%（95% CI，0.4至26.6）。这些值之间的变异与随机变异一致（异质性P=0.16；趋势P=0.26）。当根据乳腺癌诊断时年龄、是否存在既往心脏风险因素、病例患者是否死于缺血性心脏病以及病例患者的医院心脏病学记录或尸检记录是否经过审查分别重复分析时，结果相似。
其他剂量测量
心脏平均EQD2剂量的总体平均值为3.9 Gy（范围，0.1至30.4）。心脏的平均剂量和EQD2剂量高度相关（相关系数，0.98）。因此，基于剂量和EQD2剂量的分析结果相似。估计的左前降支冠状动脉和心脏的平均剂量也相关（相关系数，0.76）。心脏平均辐射剂量是主要冠状动脉事件发生率比左前降支冠状动脉平均剂量更好的预测因子（心脏平均剂量P<0.001；左前降支冠状动脉平均剂量P=0.001）。在考虑左前降支冠状动脉平均剂量后，心脏平均辐射剂量仍与主要冠状动脉事件发生率显著相关（P=0.04）。然而，情况并非相反：在考虑心脏平均剂量后，左前降支冠状动脉平均剂量与主要冠状动脉事件发生率无显著相关性（P=0.62）。
讨论
乳腺癌是全球女性最常见的癌症，每年新诊断超过100万例。此外，每年全球有数万名女性被诊断为导管原位癌。这两个诊断组的总体5年生存率约为90%，在这两组中，许多幸存者都接受过放疗。当前乳腺癌放疗对心脏的平均辐射剂量通常约为右乳腺疾病的1或2 Gy。对于左乳腺疾病，剂量通常更高但差异很大，对于某些女性，包括心脏与胸壁距离较小的女性以及需要内乳照射的女性，平均剂量可能约为10 Gy。
在本研究的2168名女性中，心脏平均剂量范围为0.03 Gy至27.72 Gy，总体平均值为4.9 Gy。主要冠状动脉事件风险随心脏平均剂量线性增加。风险幅度为每戈瑞7.4%，且无明显低于此值则无风险的阈值。风险在暴露后前5年内开始增加，并持续至少20年。每戈瑞风险的百分比增加在放疗时有或无心脏风险因素的女性中相似。
本研究的优势在于，它将接受乳腺癌放疗的女性的缺血性心脏病风险与个体心脏辐射剂量和癌症诊断时的个体心脏风险因素相关联。研究的其他优势包括：在癌症未复发的女性中进行（从而避免了进一步治疗影响的混淆）；基于人群，包括在丹麦或斯德哥尔摩期间记录为接受乳腺癌放疗的所有女性（从而避免了随机试验中排除健康状况不佳患者的趋势）；大多数心脏事件通过心脏病学或尸检记录审查得到确认。由于健康状况可能在选择女性接受放疗中起作用，我们仅纳入接受放疗的女性；将接受照射的女性与未接受照射的女性进行非随机比较可能会产生误导性的风险估计。
本研究的一个局限性是，所研究的女性缺乏基于个体CT的放疗信息，因为她们在三维CT规划时代之前接受治疗。然而，我们使用了20个连续的基于个体CT的三维规划扫描，表明对于左和右切线放疗以及左和右直接内乳野，心脏平均辐射剂量的患者间变异很小（变异系数分别为30%、11%、11%和21%）。我们还证实，用于计算本研究中剂量估计的具有典型解剖结构的患者在心脏辐射剂量方面是平均的。考虑心脏内照射结构可能在未来证明是有益的，但在本研究中，纳入左前降支冠状动脉的估计平均剂量并未改善对主要冠状动脉事件发生率的预测。
由于本研究包括的放疗时年龄小于40岁的女性很少，在将我们的结果应用于这一年龄组的女性时需要谨慎，且不能排除这一组每戈瑞主要冠状动脉事件发生率增加更大的可能性。本研究中很少有女性接受蒽环类药物治疗，没有使用紫杉烷或曲妥珠单抗治疗，所有这些药物已知会影响心脏，即使在没有放疗的情况下也是如此。
已有其他研究回顾了接受左乳腺癌放疗的女性与接受右乳腺癌放疗的女性之间心脏疾病发生率的比较。此类研究可能会低估任何辐射相关风险的程度，因为它们依赖于左乳腺肿瘤和右乳腺肿瘤接受照射的女性之间心脏剂量的任何差异。此外，这些研究通常没有关于女性是否有先前心脏病的信息，因此无法解释避免对有既往心脏风险因素和左乳腺癌的女性进行照射的任何倾向，也无法解释仅诊断为心绞痛（在常规记录中可能不可靠）的女性的排除。在我们的研究中，主要冠状动脉事件的辐射相关风险增加在暴露后前5年内开始出现。霍奇金淋巴瘤接受放疗的患者研究中已报告了早期风险增加。既往心脏风险因素对辐射相关缺血性心脏病风险的影响研究不多，但有一份关于乳腺癌患者的报告显示，放疗的绝对效应在吸烟者中比在非吸烟者中更大。几项研究已实证调查了心脏辐射剂量与心脏病风险之间的关系。估计值差异很大，但这是可以预期的，因为所研究的人群和报告的终点各不相同。
我们的发现对当今接受乳腺癌放疗的女性的相关性在于，它们可以估计她辐射相关缺血性心脏病的绝对风险。这种绝对风险可以与放疗可能带来的乳腺癌复发或死亡风险的可能绝对降低进行权衡。每单位心脏平均辐射剂量增加的风险百分比在有和无既往心脏风险因素的女性中相似。因此，有既往心脏风险因素的女性的绝对辐射相关风险大于其他女性。
病例对照研究的数据本身不能用于估计绝对风险。因此，我们通过将我们的结果与最近关于欧盟最西部15个国家合并的缺血性心脏病死亡率数据相结合，说明了我们关于致命性缺血性心脏病风险的结果。我们还通过假设50岁以下、50-59岁、60-69岁和70-79岁女性的急性冠状动脉事件率分别为缺血性心脏病死亡率的6倍、5倍、3倍和2倍，说明了乳腺癌放疗对急性冠状动脉事件（即主要冠状动脉事件或不稳定型心绞痛）风险的影响。由此产生的基线终身风险估计与美国最近的估计相似。
对于50岁、无既往心脏风险因素的女性，涉及心脏平均剂量为3 Gy的放疗会将其80岁前死于缺血性心脏病的风险从1.9%增加到2.4%（即绝对增加约0.5个百分点），并会将其至少发生一次急性冠状动脉事件的风险从4.5%增加到5.4%（即绝对增加约0.9个百分点）。如果她的平均心脏剂量为10 Gy，她死于缺血性心脏病的绝对风险将从1.9%增加到3.4%（1.5个百分点），她至少发生一次急性冠状动脉事件的绝对风险将从4.5%增加到7.7%（3.2个百分点）。
对于有1个或多个既往心脏风险因素的女性，基线风险和风险的绝对增加都更高。例如，对50岁、有1个或多个心脏风险因素的女性进行涉及心脏平均辐射剂量为3 Gy的放疗，会将其80岁前死于缺血性心脏病的风险从3.4%增加到4.1%（绝对增加0.7个百分点），并会将其80岁前发生急性冠状动脉事件的绝对风险增加1.7个百分点。心脏平均剂量为10 Gy会导致辐射相关风险显著更高。
总之，我们发现心脏意外暴露于乳腺癌放疗会将主要冠状动脉事件发生率每戈瑞增加7.4%，且无明显阈值。每单位心脏平均辐射剂量增加的风险百分比在有和无既往心脏风险因素的女性中相似，这表明对于给定心脏剂量，有既往心脏风险因素的女性风险的绝对增加更大。因此，临床医生在决定是否对乳腺癌使用放疗时，可能希望考虑心脏剂量、心脏风险因素以及肿瘤控制。
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