几十年前，医生开发出一种测试方法，用于确定哪些乳腺癌患者应接受激素治疗。如今，研究人员正运用相同策略推动前列腺癌治疗的进步。一项最新研究已验证首个用于前列腺癌的基因组测试，该测试能明确告知医生哪些患者需要激素治疗、哪些可安全跳过。
多年来，治疗前列腺癌患者的肿瘤科医生一直如同在黑暗中摸索。他们知道，将激素治疗与放疗结合比单独放疗更能有效杀死癌细胞。但对部分患者而言，这种额外治疗既未延长生存期也未改善预后，反而使其承受类似更年期的激素治疗副作用。
“每位患者的癌症都是独特的，我们该如何确定哪种治疗最适合谁？”凯斯西储大学医院克利夫兰医疗中心放射肿瘤学系主任Daniel Spratt问道。
如今，前列腺癌基因组测试首次为这一问题提供答案。对于前列腺切除术后癌症复发的患者，该测试能预测谁将受益于激素治疗、谁可安全跳过。Spratt及其合作者在开发此测试时，借鉴了乳腺癌治疗经验。
前列腺癌复发的传统治疗方法
当前列腺癌手术后复发时，医生需决定仅采用放疗还是加用激素治疗。传统上，他们依赖术后时间、显微镜下肿瘤形态及血液中PSA（前列腺特异性抗原）水平等临床因素进行判断。
但这种方法存在主观性。“有些医生给每位患者都用，有些则很少使用，”Spratt表示。
结果导致治疗不一致，许多患者承受了激素治疗的严苛副作用——包括骨质流失、体重增加、性功能障碍和情绪波动——而这些患者可能根本无法从中获益。长期激素抑制还会增加心脏病、认知障碍和代谢紊乱风险。乳腺癌患者也曾面临同样困境，直到研究人员发现如何对肿瘤进行分类。
科学家在乳腺癌领域的突破
与前列腺癌类似，乳腺癌也可能受激素驱动——特别是雌激素和孕激素。这些激素附着在癌细胞上，激活促进癌细胞生长和扩散的基因。激素治疗通过阻断此过程来抑制癌症发展。
然而，某些类型的乳腺癌和前列腺癌可通过其他途径生长，使激素治疗失效。对这类患者而言，激素治疗仅带来副作用而无实际益处。
乳腺癌医生早在数十年前就通过一项简易测试解决了“谁该接受激素治疗”的难题。病理科设计的该测试利用抗体附着在雌激素或孕激素受体上，使其在显微镜下可见。“对于肿瘤呈激素受体阳性的患者，我们几乎总会推荐激素治疗，”加州大学旧金山分校乳腺癌研究员兼医师Jo Chien表示。
但破解前列腺癌难题更为复杂。高达99%的前列腺癌存在激素受体，但许多肿瘤并不依赖激素生长。因此，检测癌细胞是否“拥有”激素受体无法区分哪些患者能从激素治疗中获益。
于是，科学家转而研究肿瘤激素受体的活跃程度——即其激活驱动癌症生长基因的有效性——以判断激素治疗是否奏效。但检测这需要测试技术的进步，例如基因组测试迅速优化了乳腺癌诊断。“前列腺癌要达到乳腺癌的水平，花了更长时间，”Spratt表示。
自科学家首次开始检测肿瘤激素受体以来，乳腺癌分类已取得显著进展。基因组测试可分析肿瘤中哪些基因被激活，提供癌症侵袭性的读数。基因活动模式相似的肿瘤行为趋向一致，因此医生通过分析这种特征可预测患者癌症的发展轨迹。
2002年开发的一项测试能预测乳腺癌肿瘤五年内扩散的可能性。传统评估基于肿瘤大小等临床因素，准确率仅60%，而该基因组测试对83%的肿瘤分类正确。
过去十年间，乳腺癌治疗愈发个性化。“我们广泛分析肿瘤特征，因为乳腺癌各亚型内部存在不同的治疗路径，”Chien表示。
例如，PAM50是另一项基因组测试，通过分析50个基因将乳腺癌分为五种亚型。了解肿瘤亚型有助于医生确定患者预后——肿瘤扩散可能性及侵袭性——并相应调整治疗方案。
基因组测试在前列腺癌中的应用
医学科学家注意到前列腺癌与乳腺癌的相似性，将PAM50重新用于区分前列腺肿瘤。“尽管不完全重叠，但前列腺癌中多个基因表达模式相似，”Spratt表示。他和合作者随后针对前列腺癌优化了此测试。
“我们正尝试为正确患者确定恰当治疗量，”密歇根大学放射肿瘤学家、PAM50研究共同调查员Robert Dess表示，“既不想过度治疗，也不想治疗不足。”
利用PAM50，研究人员在前列腺切除术后癌症复发患者中识别出两个截然不同的群体。一组肿瘤生长迅速且激素受体高度活跃，对睾酮产生依赖。“它们更依赖睾酮，因此当使用降低睾酮的激素治疗时，这些细胞比其他前列腺癌亚型反应更强烈，”Spratt解释。另一组的激素受体活跃度则低得多，其肿瘤对激素抑制的响应远弱。
在一项临床试验中，参与者被随机分配接受单独放疗或放疗加激素治疗。关键的是，该试验采用双盲设计。“我既不知道患者PAM50分数，也不知他们使用何种药物，”Dess表示。
研究人员后续按肿瘤亚型分析结果时，清晰模式显现。睾酮依赖型肿瘤患者若接受激素治疗结合放疗，预后显著改善：五年后基于血液检测的无癌生存率达72%，而仅接受放疗者为54%。但对于激素不敏感型肿瘤患者，激素治疗几乎无影响：激素治疗组70%无癌生存率与放疗组71%几乎持平。对这类群体，添加激素治疗完全未产生效果。
鉴于试验的积极结果，PAM50制造商计划今年开始提供该测试以指导治疗决策。“我认为这将成为美国的标准护理测试，”Spratt表示。
其他专家也对结果表示关注。“这对该领域是重大进展，因为激素治疗确实伴随副作用，”未参与PAM50研究的加州大学旧金山分校泌尿生殖系统肿瘤学家Rahul Aggarwal表示。
未来展望
下一步是通过其他患者群验证试验结果：例如，PAM50能否帮助为前列腺完整的新确诊患者或癌症已扩散的患者选择最佳治疗方案？
尽管基因组测试是重要环节，研究人员还在探索其他更快速的精准分型途径——例如利用人工智能分析癌组织数字病理切片。但传统前列腺癌分级方法仍具价值。“我们将所有信息整合起来辅助决策，”Dess表示。
Spratt展望未来激素治疗可能被完全取代，由诊疗一体化技术替代——一种可注射辐射形式，能从体内精准定位并摧毁前列腺癌细胞，同时保护健康组织。这比需从体外精确定位肿瘤的传统外照射放疗更为精确。他的团队正在进行的临床试验中测试此方法，已取得一些 promising 早期结果。
在多年治疗选择有限后，前列腺癌研究迎来激动人心的时代。“基于基因组和影像生物标志物的个性化治疗，无疑是该领域已持续并将继续发展的方向，”Aggarwal总结道。
【全文结束】
