阿尔茨海默病（AD）的标志性神经病理学病变包括细胞外淀粉样β（Aβ）斑块沉积和细胞内tau神经纤维缠结（NFTs）。识别早期病理变化的细胞内定位有助于我们理解疾病机制，并激发诊断和治疗的新方法。尽管对AD相关的蛋白质聚集体进行了广泛的生化研究，但最近关于人类大脑中不同疾病严重程度的蛋白质病变的透射电子显微镜研究相对较少。
本研究使用来自肯塔基大学阿尔茨海默病研究中心（UK-ADRC）尸检队列的短死后间隔（PMI）人脑组织，采用三种抗tau抗体（MC-1、AT8和PHF-1）进行了免疫电镜研究，并进行了相应的生化和免疫荧光研究。尽管这三种抗体据报道标记了NFT形成的不同时期，但在我们的实验中它们都倾向于沿一个连续体染色病理结构，包括前缠结和成熟的NFT。通过序列切片增强的免疫电镜研究表明，这三种tau抗体在前缠结和早期NFT中的颗粒状和纤维状结构中均能识别到。
磷酸化tau（pTau）免疫反应性通常表现为核周分布，且经常定位于核糖体，无论是游离于细胞质中还是附着于内质网（ER）。这一观察结果与先前的描述一致，但增强的超微结构保存提供了更好的分辨率。亚细胞分级分离和Western blot分析证实，在AD脑中pTau在ER部分中富集。有趣的是，在非AD脑中总tau（包括非磷酸化的tau）并未优先与ER共纯化。
免疫荧光染色显示，pTau免疫反应性从前缠结的胞质颗粒开始演变，胞内分布与核糖体和ER标记物互补重叠。我们的结果表明，pTau与核糖体和ER的生化关联在老年人脑中是一种常见现象。
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