- 引言
尽管最近在针对β-淀粉样蛋白的疗法方面取得了进展，但阿尔茨海默病痴呆中的认知衰退仍然没有得到充分的延缓或缓解，这表明仅减少病理负担可能不足以显著改变疾病的临床轨迹。在这篇观点文章中，我们认为，非药物干预应被理解为通过神经可塑性增强认知储备的策略，而非仅仅是阿尔茨海默病的辅助对症治疗。
本观点建立在我们之前强调非药物干预对增强阿尔茨海默病认知储备重要性的工作基础之上，但在几个重要方面进行了扩展。首先，我们更加强调神经可塑性作为认知储备的生物学基础，整合了人类神经影像学证据与来自阿尔茨海默病临床前模型的新兴机制数据。其次，我们聚焦于网络层面的变化，特别是功能连接，将其作为一个统一框架，将认知刺激与对病理的恢复力联系起来。第三，我们将认知刺激疗法作为转化实例，说明非药物干预如何可能调节脑网络，而不仅仅提供症状学获益。
认知储备反映了神经网络在存在阿尔茨海默病病理的情况下维持认知功能的能力。流行病学、临床和神经影像学证据表明，认知刺激活动和社交参与能延缓临床痴呆的发病。在现有干预措施中，认知刺激疗法代表了一个临床可行的实例，新兴证据表明它能增加与记忆和感觉运动整合相关的脑网络中的功能连接。
我们提出了一个概念模型，对比了旨在减少阿尔茨海默病病理的药理学方法与通过增强神经可塑性来增加对病理耐受性的非药物方法，从而延缓或减轻认知衰退的临床表达，而非完全逆转病理本身。这一视角强调了将非药物干预重新定位为增强阿尔茨海默病痴呆恢复力策略的核心组成部分，而非药物疗法的可选补充。
- 以病理为中心的治疗的局限性
痴呆是一种复杂的疾病，涉及多种分子通路的相互作用，导致认知、人格、行为和感觉运动功能背后的功能网络中断。衰老是痴呆最重要的风险因素。尽管β-淀粉样蛋白抗体治疗取得了进展，阿尔茨海默病痴呆仍然无法治愈，部分原因是年龄相关的认知和神经系统变化不太可能仅通过靶向β-淀粉样蛋白的药物完全逆转。虽然胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗阿尔茨海默病痴呆的认知症状，但这些药物存在风险-获益关系不佳的问题，常导致停药。
- 认知储备解释了临床病理分离现象
鉴于衰老的不可避免性，重新思考针对可改变因素的方法是值得的。一个有前景的领域是重新评估旨在增强认知储备的非药物干预。认知储备指的是“认知过程的适应性（即效率、容量、灵活性），有助于解释认知能力或日常功能对脑老化、病理或损伤的易感性差异”。为了在痴呆治疗中利用非药物干预，描述非药物干预与药物干预相比的神经机制非常重要。
一项始于1986年的里程碑式研究，即修女研究，揭示了一些在认知和身体上保持完整的个体在尸检时存在显著的阿尔茨海默病神经病理学和血管病变。后续研究表明，拥有学士学位或更高学历，和/或在自传体文章中具有更高语言密度（例如，复杂性、生动性、流畅性）的受试者在晚年患阿尔茨海默病的可能性较小。研究还表明，参与某种形式的日常锻炼可降低患阿尔茨海默病的风险。后续的流行病学研究确定，一生的经历，如教育、职业和晚年的休闲活动，可能通过增加认知储备来降低患痴呆的风险。在中国上海一项针对非机构化老年人的概率抽样调查中，年龄、性别（女性）和低教育程度是痴呆的高度显著且独立的危险因素。
一项队列发病率研究表明，低教育程度或低终生职业成就的受试者患痴呆的风险增加。低教育程度和低终生职业成就兼具的受试者风险最高。另一项队列发病率研究表明，休闲活动丰富的受试者患痴呆的风险降低，这些活动包括编织、音乐、散步、拜访朋友或亲戚、被亲戚或朋友拜访、健身、看电影、下馆子或观看体育赛事、阅读杂志、报纸或书籍、看电视或听广播、从事无报酬的社区志愿工作、打牌、玩游戏或宾果游戏、去俱乐部或中心、上课、去教堂、犹太教堂或寺庙。
尽管大脑β-淀粉样蛋白聚集是阿尔茨海默病的早期病理事件，它在痴呆发病前几十年就已开始，并持续增加直至死亡。认知储备较高的个体临床阿尔茨海默病发病率较低，这表明他们的认知衰退往往比认知储备较低的个体发生得更晚。磁共振成像发现，以教育程度作为认知储备替代指标的轻度认知障碍患者即使皮质厚度相似，也能在转化为阿尔茨海默病之前保持更长时间的认知稳定。然而，在教育程度较高的阿尔茨海默病患者中观察到认知功能下降更快，这可能是由于他们在出现临床痴呆时已容纳/耐受更高的病理负担。这些结果表明，认知储备较高的个体在临床症状出现前可能耐受更大的病理负担，随后一旦代偿机制耗尽，认知衰退会更快。
图1. 对比预防或缓解阿尔茨海默病痴呆认知衰退的药理学和非药物干预措施的概念模型。此概念图改编自先前Stern和Stern等人提出的认知储备模型，并进行了修改以纳入药理学和非药物干预策略。β-淀粉样蛋白病理随年龄增长而累积，并在临床痴呆发病之前出现。认知储备较高的个体在跨越痴呆阈值前能耐受更大的病理负担。药理学方法旨在减少阿尔茨海默病病理，而非药物干预则通过神经可塑性增强认知储备，从而增加对病理的耐受性，而非直接减少病理。
- 神经可塑性作为认知储备的生物学基础
由于β-淀粉样蛋白抗体治疗旨在减少大脑中的阿尔茨海默病病理，其延缓认知衰退的可能机制可能是逆转β-淀粉样蛋白的累积，该累积在不治疗的情况下可能会持续增加直至死亡。另一方面，非药物方法可能通过在阿尔茨海默病病理存在的情况下增加人们的认知储备来减轻认知衰退。因此，确定非药物干预在结构、功能和网络层面通过神经可塑性变化增强认知储备的神经机制至关重要。
衰老的大脑必须具备神经可塑性的能力，即响应外部刺激以改善认知功能而持续改变结构或功能的能力。老年人神经可塑性最令人信服的证据来自因神经出血或血块导致大脑特定区域永久性损伤的中风患者。中风患者可以通过长时间的强化治疗来恢复功能，显示出显著的恢复。研究表明，有氧运动可以延缓久坐老年人前额叶皮层的萎缩。也有报告显示，认知干预可以增加老年人海马体和伏隔核的神经体积。还有大量文献表明，认知干预可以增强老年人的神经活动。这些结果表明，老年人存在神经可塑性，这可能是认知储备的神经生物学基础。
- 来自阿尔茨海默病临床前模型的机制支持
虽然支持阿尔茨海默病认知干预的大部分临床证据是间接的或基于短期认知和神经影像学结果，但新兴的临床前研究为所提出的基于神经可塑性的框架提供了重要的机制支持。在最近一项使用TgF344-AD大鼠模型的研究中，Casanova-Pagola等人证明，早期且持续的认知刺激能够保留功能连接、增强突触可塑性标志物并调节神经炎症过程，尽管存在持续的淀粉样蛋白病理。来自其他动物研究的补充发现表明，环境富集和认知参与可以增强突触可塑性标志物、促进神经发生并调节与阿尔茨海默病进展相关的神经炎症通路。尽管这些研究主要评估了分子、细胞和区域层面的结果，而非大规模网络连接，但它们的发现支持了认知刺激可能有助于在病理存在下形成神经恢复力的生物学合理性。
- 认知刺激疗法作为非药物干预的实例
阿尔茨海默病的非药物干预可分为认知训练、认知刺激、认知康复以及联合干预（如认知干预与体育锻炼相结合）。认知训练涉及不同难度水平的标准化任务，旨在改善特定认知域。认知刺激涉及广泛的群体导向社交活动，旨在普遍改善认知功能和行为。认知康复是一种个体化方法，旨在达到最佳的身体、心理和社会功能水平。一项包含39项随机对照试验的系统评价显示，与对照组相比，所有类型的认知干预对阿尔茨海默病患者整体认知都有中等且统计显著的改善。联合干预的累积排序曲线下表面积值最高，其次是认知训练、认知刺激和认知康复。认知干预对工作记忆、言语记忆、言语流畅性、命名能力、注意力、精神行为症状、基本日常生活活动能力和生活质量均有显著效果。
增强认知储备的一个有前景的策略是促进社会参与。正如Sommerlad等人所指出的，社交参与可能增强认知储备，因为社交互动对认知要求很高，并涉及多个认知域。社交互动的复杂性，包括应对各种情境、沟通和解决问题，可能是大脑进化发展的驱动力。因此，鼓励自发表达个人能力并支持在复杂现实世界中创造性解决问题的社会参与，可能有效增强认知储备。
认知刺激疗法是临床指南中推荐用于轻中度阿尔茨海默病痴呆患者的唯一手册化国际非药物干预方法。它包含各种旨在增强认知和社会功能的团体活动和讨论。最近，研究人员在阿尔茨海默病患者中研究了认知刺激疗法的神经、认知和行为效应。认知刺激疗法明显改善了通过简易精神状态检查、阿尔茨海默病评估量表认知子量表以及痴呆行为和精神症状评分测量的认知功能。认知功能的改善与作为认知储备替代指标的教育年限相关。研究进一步表明，认知改善与左侧后海马体和左侧中央后回躯干之间功能连接的上调有关（通过磁共振成像测量）。因此，认知刺激疗法可能通过增强阿尔茨海默病患者大脑中的神经功能连接，来改善与认知储备相关的认知功能。
- 讨论
认知刺激疗法上调阿尔茨海默病患者的神经功能连接，证实了阿尔茨海默病患者中存在神经可塑性。因此，非药物方法可能通过刺激大脑的神经可塑性来增加认知储备并减轻认知衰退。另一方面，使用β-淀粉样蛋白抗体的药理学方法旨在通过减少大脑中的阿尔茨海默病病理来延缓认知衰退。可以总结为，药理学方法是试图逆转β-淀粉样蛋白累积的正常衰老过程，该过程在不治疗的情况下可能持续增加直至死亡。另一方面，非药物方法代表了一种互补且生物学上合理的策略，它利用了衰老大脑中残留的神经可塑性能力。要减轻或延缓认知衰退，可能需要通过非药物方法增强神经可塑性，同时通过药物干预减少病理负担。
总而言之，这篇观点文章将非药物干预重新定义为不是辅助性或对症性治疗，而是通过神经可塑性增强认知储备的网络层面策略。通过整合人类神经影像学发现与来自动物模型的新兴机制证据，我们提出了一个生物学基础框架，其中认知刺激增加了对阿尔茨海默病病理的恢复力，从而改变了疾病的临床表达，而非完全逆转病理本身。
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