邓迪大学靶向蛋白降解中心（CeTPD）、奥地利科学院分子医学研究中心（CeMM）以及维也纳AITHYRA生物医药人工智能研究所的科学家们发现了一类新型小分子化合物。该化合物能够同时劫持两种不同的细胞机制，摧毁驱动癌症发展的致病蛋白。通过有效规避蛋白的药物耐药性，这一发现为药物设计者开辟了对抗癌症的新途径。
相关研究成果已发表在《自然·化学生物学》期刊上。靶向蛋白降解中心（CeTPD）主任阿莱西奥·丘利教授表示："这是极其重要的进展，我们获得的结构细节令人惊叹。我们能够清晰观察到这种小分子如何在原本不会相互作用的蛋白质间建立新型分子'握手'。由于我们可以化学调控负责执行降解的酶类，药物化学家在设计下一代抗癌药物时拥有了全新的探索方向。"
"这项工作再次证明，邓迪大学在靶向蛋白降解领域的领导地位正不断突破化学与生物学可能性的边界。我们团队间的合作始终是基础科学发现的强大引擎。"丘利教授补充道。
现有的降解分子（包括分子胶降解剂）通常通过招募单一类型的E3泛素连接酶来标记并摧毁目标蛋白。但这种方法存在关键缺陷：癌细胞可通过突变或下调该单一E3连接酶产生耐药性，导致药物失效。
这项由丘利教授与AITHYRA研究所的乔治·温特博士共同领导的新研究首次证明，单个紧凑型单价降解分子能够同时招募两种完全不同的E3连接酶来摧毁同一目标蛋白。本次研究的目标是SMARCA2/4蛋白——该蛋白在多种癌症中频繁突变，被视为高优先级治疗靶点。
研究人员运用基因筛查、结构生物学（含冷冻电子显微镜技术）以及生物物理与化学工具的组合手段，发现该化合物通过结合其主要E3连接酶DCAF16，将两种蛋白锁定在一起。团队进一步证实，只需对化合物进行最小化学修饰，即可切换其在DCAF16与第二种E3连接酶（FBXO22）之间的偏好性。
该研究建立在快速发展的靶向蛋白降解（TPD）领域基础上。TPD技术利用小分子引导细胞自身的废物处理系统摧毁致病蛋白。AITHYRA研究所科学主任乔治·温特博士表示："我们发现的现象实属前所未有。迄今为止，所有已描述的分子胶降解剂都仅通过单一E3连接酶发挥作用。我们证明：即使癌细胞失去其中一种连接酶（这是已知的耐药途径），另一种连接酶仍能完成任务。这为设计更具韧性的降解药物开辟了全新的设计原则。"
编辑备注
邓迪大学靶向蛋白降解中心（CeTPD）成立于2023年，由阿莱西奥·丘利教授领导，汇聚了致力于理解、设计和开发下一代靶向蛋白降解及诱导接近疗法的化学家、结构生物学家和细胞生物学家。
靶向蛋白降解是一种治疗策略，利用小分子调动细胞自身蛋白处理机制来消除致病蛋白。与阻断蛋白活性的传统药物不同，降解剂能彻底清除蛋白，这可能更有效并克服耐药机制。目前全球已有数种蛋白降解剂获批用于患者治疗，超过50种候选药物正在临床试验中。邓迪大学与AITHYRA研究所在该领域被公认为国际领导者。
AITHYRA研究所是奥地利科学院在维也纳设立的生物医药人工智能研究机构，乔治·温特博士的研究团队专注于靶向蛋白降解及开发化学工具，以研究和利用癌症生物学中分子通路的重编程。
奥地利科学院分子医学研究中心（CeMM）是Maria Rescigno领导的国际性、独立且跨学科的分子医学研究机构。该中心立足医疗需求，整合基础研究与临床专业知识，为精准医学开发创新诊断和治疗方法。研究重点包括癌症、炎症、代谢与免疫障碍、罕见疾病及衰老。研究所大楼位于维也纳医科大学和维也纳综合医院园区内。
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