一项来自巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）的新研究表明，在对抗阿尔茨海默病及其他形式的痴呆症中，脑糖代谢扮演了一个令人惊讶的重要角色。这项发表在《自然代谢》（Nature Metabolism）上的研究揭示了神经元通过分解糖原（一种储存形式的葡萄糖）来保护大脑免受毒性蛋白质堆积和退化的机制。
糖原通常被认为是储存在肝脏和肌肉中的能量储备。虽然大脑中也存在少量糖原，尤其是在被称为星形胶质细胞的支持细胞中，但其在神经元中的作用长期以来被认为微不足道。
“这项新研究挑战了这一观点，并且具有惊人的意义，”该研究的资深科学家潘卡吉·卡帕希（Pankaj Kapahi）教授表示，“储存的糖原并不只是静止地存在于大脑中，它实际上参与了病理过程。”
由博士后研究员苏迪普塔·巴尔（Sudipta Bar）博士领导的研究团队发现，在果蝇和人类的tau蛋白病变模型（包括阿尔茨海默病在内的一组神经退行性疾病）中，神经元会积累过多的糖原。更重要的是，这种积累似乎促进了疾病的发展。巴尔指出，tau蛋白——这种在阿尔茨海默病患者大脑中形成缠结的臭名昭著的蛋白质——似乎会物理性地与糖原结合，将其困住并阻止其分解。
当糖原无法被分解时，神经元失去了管理氧化应激的关键机制，而氧化应激是衰老和神经退行性变的核心特征之一。通过恢复一种名为糖原磷酸化酶（GlyP）的酶活性——该酶启动了糖原分解的过程——研究人员发现他们可以在果蝇和源自人类干细胞的神经元中减少tau蛋白相关的损伤。
这些由酶支持的神经元并未将糖原用作能量来源，而是将其分子重新导向至磷酸戊糖途径（PPP）。这是一条关键路径，用于生成NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）和谷胱甘肽，这两种分子可保护细胞免受氧化应激的影响。
“通过提高GlyP的活性，脑细胞能够更好地清除有害的活性氧物质，从而减少损伤，甚至延长tau蛋白病变模型果蝇的寿命，”巴尔说道。
更为乐观的是，研究团队证明了饮食限制（DR）——一种广为人知的延寿干预措施——能够自然增强GlyP的活性，并改善果蝇中与tau蛋白相关的结果。他们还通过使用一种名为8-Br-cAMP的分子模拟了这些效果，表明饮食限制的好处可能通过药物激活这一糖清除系统来实现。
“这项工作可以解释为什么GLP-1药物（目前广泛用于减肥）对痴呆症显示出潜力，可能是因为它们模拟了饮食限制的效果，”卡帕希说道。
研究人员还在前额颞叶痴呆（FTD）患者的神经元中确认了类似的糖原积累以及GlyP的保护作用，进一步加强了该研究向临床治疗转化的潜力。卡帕希说，这项研究强调了果蝇作为模型系统在揭示代谢失调如何影响神经退行性疾病方面的强大能力。
“在这种简单动物模型中的工作使我们能够更有针对性地研究人类神经元，”他表示。
卡帕希还承认，巴克研究所高度协作的氛围是这项工作成功的重要因素。他的实验室专注于果蝇衰老和神经退行性疾病的研究，利用了Schilling实验室和埃默里大学（Emory University）Seyfried实验室的蛋白质组学专业知识，以及Ellerby实验室在人类诱导多能干细胞（iPSCs）和神经退行性疾病方面的专长。
卡帕希表示，这项研究不仅突出了糖原代谢在大脑中作为意想不到的英雄角色，还为寻找针对阿尔茨海默病及相关疾病的治疗方法开辟了新的方向。“通过发现神经元如何管理糖分，我们可能挖掘出了一种新颖的治疗策略：即通过靶向细胞内部化学反应来对抗与年龄相关的衰退，”他说。
“随着社会老龄化加剧，像这样的研究成果带来了希望——通过更好地理解和可能重新平衡大脑隐藏的‘糖代码’，我们可以解锁强大的工具来对抗痴呆症。”
(全文结束)
