铜补充通过一种新型小鼠模型缓解帕金森样野生型SOD1病理及黑质纹状体退化
摘要：错误折叠的野生型超氧化物歧化酶1（disSOD1）蛋白与帕金森病中黑质（SN）多巴胺神经元的死亡有关。区域性的铜可用性降低以及随后铜与SOD1结合减少是导致这种病理发展的关键因素，这表明脑部铜补充可能成为预防其形成的有效手段。我们评估了一种能透过血脑屏障的铜递送药物——CuATSM，是否能够减轻表达此病理的小鼠模型中野生型disSOD1的错误折叠和沉积及其相关的神经元死亡。这些因素通过蛋白质组学和元素质谱分析，结合生化和组织学工作流程进行剖析。我们证明了铜补充纠正了可溶性SOD1上的异常翻译后修饰，并改善了这些动物大脑中该蛋白的酶活性。这些变化与disSOD1病理显著减少和SN中多巴胺神经元的保存高度相关，且与组织铜水平密切相关。我们的数据将野生型disSOD1病理定位为帕金森病的新药物靶点，并表明脑部铜补充可能成为减缓此疾病中SN多巴胺神经元死亡的有效手段。
背景：神经系统疾病是全球致残的主要原因，其中增长速度最快的便是帕金森病。SN中生成多巴胺的神经元逐渐死亡是该疾病致残的主要原因。当前，全球卫生系统对日益增多的帕金森病患者准备不足，因为目前尚无可以挽救这些细胞损失的治疗方法。因此，减缓细胞死亡率的治疗成为帕金森病治疗研究的主要目标。基于传统病理生理方面的潜在疾病修饰疗法在临床试验中未能显著减缓疾病进展，这表明探索新的疾病靶点和治疗方法是有必要的。
我们的团队已经证实，在帕金森病中，正常保护性的金属蛋白超氧化物歧化酶1（SOD1）在包括SN在内的脆弱脑区中结构异常且功能失调。这一现象始于疾病的早期阶段，并导致大量蛋白沉积，被认为有助于SN多巴胺神经元的死亡。与遗传突变引起的SOD1病理不同，这些改变并非由SOD1基因突变引起，而是由非遗传性野生型SOD1的改变所致。鉴于无法在活体人脑中量化异常SOD1或多巴胺神经元死亡，我们开发了第一个表达帕金森样野生型SOD1病理的小鼠模型，以更好地理解这种病理与多巴胺神经元脆弱性之间的关系。通过复制在帕金森病SN中发现的两个关键变化实现了这一点：SOD1蛋白水平升高和神经元铜水平下降。我们选择过表达人类SOD1而不是小鼠SOD1，因为我们旨在复制帕金森病脑中观察到的SOD1病理，而小鼠SOD1聚集方式与人类同工型不同。减少（敲低）神经元铜转运蛋白Ctr1的表达导致神经元铜水平下降，这是我们在帕金森病SN中先前报道的变化，并认为这导致了该区域观察到的铜缺乏。所得的SOD1-过表达-Ctr1敲低（SOCK）小鼠从6周龄开始在SN中表现出丰富的人类野生型SOD1病理，随后出现年龄相关的运动障碍和显著的SN多巴胺神经元损失。这些发现支持了野生型SOD1病理与SN多巴胺神经元死亡之间的关联，并突显了SOD1病理作为帕金森病新疾病修饰靶点的潜力。
我们对推动SOCK小鼠SOD1病理形成机制的分析暗示了一系列改变的翻译后修饰。其中之一是SOD1铜结合减少，这一发现也表征了与家族性肌萎缩侧索硬化症（fALS）转基因小鼠模型中脊髓运动神经元死亡相关的多种突变型SOD1蛋白。这些数据表明，通过改善可溶性SOD1铜结合可能减轻帕金森样野生型SOD1病理。
在这里，我们展示了用透血脑屏障的铜递送药物二乙酰双（4-甲基硫代半卡巴腙）铜（II）（CuATSM）处理SOCK小鼠，减轻了帕金森样野生型SOD1病理的形成，增加了SN多巴胺神经元的存活并改善了运动功能。这些益处与可溶性蛋白结构和酶活性的正常化相关。我们的发现突显了铜补充方法在帕金森病中提供神经保护的潜力。
讨论：略
结论：本研究首次提供了体内证据，表明铜补充可以对抗帕金森样野生型disSOD1病理的形成，并提高黑质多巴胺神经元的存活率。我们的数据连同这种病理在特发性帕金森病中的存在，表明这种病理可能代表一条大多数患者共有的但可治疗的细胞死亡途径。重要的是，脑铜补充对disSOD1病理的积极影响可以通过共给药稳定蛋白的非铜依赖性机制的疗法来增强——这是一个未来研究令人兴奋的方向。
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