失眠是一种常见的睡眠障碍，影响全球各地的人群，其特征包括入睡困难、难以维持睡眠或过早醒来。这可能导致显著的健康、经济和社会后果，包括心血管疾病风险增加、抑郁和日常生活能力受损。苯二氮卓类药物因其镇静作用而被广泛用于治疗失眠；然而，人们对其依赖性、耐药性和其他副作用表示担忧。针对调节觉醒系统的食欲素受体的新拮抗剂正在成为治疗失眠的有希望的方法。这些新型药物被认为具有更好的安全性，与苯二氮卓类药物相比，依赖性较低，认知副作用较少 [1]。
食欲素，也称为下丘脑分泌素，是一类在调节觉醒和警觉中起关键作用的神经肽。1998年，Sakurai及其同事在大鼠下丘脑中发现了这些神经肽 [2]，适量的食欲素也存在于睾丸中。有两种类型的食欲素：食欲素-A和食欲素-B，它们分别结合到两种受体，即食欲素受体1（OX1R）和食欲素受体2（OX2R）。这些受体广泛分布于大脑中，包括下丘脑等涉及觉醒的区域（图1）[3]。几种双效OX1R和OX2R拮抗剂，如苏沃雷桑特、雷莫雷桑特和达里多雷桑特，已广泛用于治疗失眠。这些拮抗剂不会引起苯二氮卓类药物的副作用 [1]。
图1：食欲素受体拮抗剂对生殖和性健康的潜在影响。
该图展示了食欲素及其受体（OX1R和OX2R）在人体内的分布情况。右侧突出显示了存在食欲素受体的主要和次要内分泌器官，包括下丘脑、胃肠道（GI）道和生殖器官（男性睾丸、女性卵巢和妊娠期间的胎盘）。左侧显示了人脑中下丘脑的核团，食欲素在此处主要活跃。使用食欲素受体拮抗剂可能会影响肠道微生物群组成，导致失调。阻断这些受体可能会影响睾酮和其他性激素（雌激素和孕酮）的水平，进而影响大脑功能和生殖及性健康。鉴于食欲素及其受体在生殖器官中的重要作用，长期使用食欲素受体拮抗剂可能对生殖和性健康产生影响。该插图使用BioRender.com的资源创建，并已获得许可。
除了在大脑中的存在，食欲素及其受体还表达在多种外周组织中，执行多样化的生理功能。它们定位于胃肠道（GI）道，包括胃、小肠和结肠 [4]，以及生殖器官，如睾丸、卵巢和子宫 [5,6,7]（图1）。根据人类蛋白质图谱数据库（
Nakabayashi等人 [4] 发现，食欲素-A免疫反应性存在于多个位置，包括胸交感干的神经节细胞、肠肌丛、胃肠道内的内分泌细胞、胰岛细胞以及胎盘的合胞体滋养层和蜕膜细胞。此外，前体食欲素的mRNA表达在多种组织中观察到，如肾、肾上腺、胰腺、胎盘、胃、回肠、结肠和结直肠上皮细胞 [4]。食欲素及其受体在胃肠道中的存在表明它们参与了关键的生理过程，包括胃肠道运动、胃酸分泌调节、食欲和进食行为、肠神经系统调节以及对肠道微生物群的影响 [8]。考虑到肠道微生物群在免疫系统中的潜在作用 [9]，可以推测食欲素受体拮抗剂可能会改变肠道微生物群组成，影响免疫系统功能和生殖健康（图1）。腹泻，这些拮抗剂的胃肠道副作用，可能是由于给药后的失调所致。需要进一步的研究来探索失眠患者使用食欲素受体拮抗剂时的肠道微生物群组成和微生物衍生代谢物。
食欲素及其受体也存在于生殖器官中（图1）。向小鼠双侧睾丸内注射OX1R拮抗剂SB-334867，剂量分别为4和12 μg/只小鼠，导致睾丸重量减少、生精小管退行性改变以及类固醇生成变化，表现为血清和睾丸中睾酮减少和17β-雌二醇增加 [6]。此外，拮抗剂处理导致睾丸中17β-羟基类固醇脱氢酶（HSD）下调和3β-HSD上调 [6]。这项研究表明，OX1R拮抗剂处理导致睾丸重量显著减少和生精小管退行性改变。治疗组小鼠的生精小管直径和生精上皮高度显著下降，表明对精子生成的不利影响。鉴于17β-HSD和3β-HSD在睾丸类固醇生成中的作用，OX1R拮抗剂对这些酶的改变可能导致睾酮和其他雄激素的变化（图1）。此外，单次系统给予SB-334867（20 mg/kg）可延长成年大鼠的交配潜伏期并降低射精频率 [10]。这表明食欲素受体拮抗剂可能影响雄性的性行为。
此外，食欲素-B和OX2R在生精小管中的免疫定位，特别是在细线期、粗线期精母细胞、圆形和伸长型精细胞以及间质细胞和支持细胞中，表明其在精子生成和类固醇生成中可能的调节作用 [7]。最近的一项研究发现，成年小鼠睾丸中OX2R的敲低增强了睾酮的生成 [11]。这些受体在支持和滋养发育中的精子细胞的支持细胞中的存在表明，食欲素信号可能影响精子成熟和发育 [6]。鉴于这些雄激素在男性生殖发育、功能和整体内分泌健康中的作用，这些发现表明食欲素及其受体在成年小鼠睾丸中调节类固醇生成和精子生成的潜在作用 [6]。因此，可以推测食欲素受体拮抗剂可能影响男性的生殖健康和内分泌功能。
食欲素及其受体OX1R和OX2R也在卵巢中发挥作用，影响卵巢功能和生殖健康（图1）[12]。一项研究表明，在动情后期下午，卵巢中OX1R和OX2R的表达增加，这一现象依赖于激素而非昼夜节律 [12]。食欲素受体拮抗剂，如OX1R拮抗剂SB-334867和OX2R拮抗剂JNJ-10397049，减少了动情后期促性腺激素和/或卵子数量，同时引起卵巢结构变化 [12]。2013年，Yilmaz等人 [13] 报告称，多囊卵巢综合征（PCOS）患者的血清食欲素-A水平低于健康受试者。最近的一项使用PCOS大鼠模型的研究表明，OX1R拮抗剂SB-334,867和OX2R拮抗剂JNJ-10,397,049的组合显著逆转了PCOS大鼠中升高的血清睾酮水平 [14]。综合来看，食欲素及其受体在卵巢中参与了与卵泡发育、激素生成、排卵和整体卵巢功能相关的关键过程。了解这些作用可能为生殖健康和生育力的研究和治疗提供新的途径。
绝经前和绝经后女性的食欲素系统受到激素变化的影响，尤其是更年期期间雌激素和孕酮的波动 [15]。在绝经前女性中，这些波动的激素水平有助于调节食欲素系统，平衡觉醒和睡眠。在绝经后女性中，雌激素和孕酮的显著下降会扰乱食欲素信号传导，导致睡眠障碍和其他生理变化（图1）。了解这种相互作用对于考虑使用食欲素受体拮抗剂治疗围绝经期和绝经后女性的睡眠障碍尤为重要。
尽管这些药物在改善睡眠方面有效，但它们对食欲素的其他生理功能的影响，包括生殖健康，需要谨慎考虑。改变的食欲素信号传导可能影响激素水平，如睾酮、雌激素和孕酮，可能导致男性睾酮减少和女性月经不规律，从而导致性欲下降（图1）。本文讨论的许多研究是在动物模型中进行的，直接的人类临床证据仍然有限。此外，由于食欲素系统在中脑边缘通路中调节奖赏和动机，监测使用食欲素受体拮抗剂治疗失眠的患者的情绪变化，如抑郁，非常重要。
总之，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂引起的性功能障碍往往因患者报告不足、医疗保健提供者的认识不足以及与抑郁症相关症状的重叠而被低估。许多患者可能因耻辱或尴尬而不愿与医疗保健提供者讨论性健康问题。因此，医疗保健提供者在开具食欲素受体拮抗剂处方时应仔细考虑这些潜在风险，特别是对于有生殖健康问题或性功能障碍的个体。未来的研究需要探索这些拮抗剂对失眠患者的生殖和性健康的长期影响。
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