概要：一项新研究揭示，长期以来被视为导致炎症、驱动衰老和认知能力下降的"僵尸细胞"的衰老细胞，实际上是发育中大脑的关键构建者。研究表明，这些不分裂的细胞在精确的发育窗口出现，协调构建人体最重要的安全系统：血脑屏障(BBB)和血-脑脊液(CSF)屏障。
研究团队利用小鼠胚胎中的单细胞RNA测序、基因谱系追踪和高级成像技术，分离出三种暂时转变为衰老状态的不同细胞类型，它们协调血管模式形成、液体平衡和结构完整性。关键的是，虽然大多数发育性衰老是严格暂时的，研究人员却震惊地发现脉络丛中的上皮细胞在整个成年期都保持着衰老特征，这证明细胞衰老不是单一的衰变引擎，而是一种高度特化、依赖情境的生命工具。
关键事实
- 终极范式转变：长期以来被视为纯粹破坏性、不可逆的老年晚期和神经退行性病理标志的细胞衰老，已被证明对正常胚胎大脑发育至关重要。
- 大脑屏障构建者：研究表明，如果在妊娠期间缺乏这些特化的衰老细胞，胚胎会出现大脑屏障结构形成和颅内液体平衡的严重异常。
- 三种"僵尸"专家：通过高分辨率单细胞测序，研究人员发现三种不同细胞类型进入衰老状态以构建大脑防御系统：血管内皮细胞、脑内常驻巨噬细胞和脉络丛上皮细胞。
- 永久成年例外：虽然内皮细胞和巨噬细胞的衰老是高度短暂的（血管模式形成后即消失），但脉络丛上皮细胞却固执地在整个成年期保持着衰老特征。
- 协调的细胞团队：衰老细胞并非作为孤立的、正在死亡的单元行动，而是作为信号枢纽发挥作用，跨不同细胞类型进行通信，精心编织大脑的保护性血管和上皮屏障。
- 疾病新视野：通过证明衰老根据细胞类型和发育时机呈现完全不同的分子形态，研究团队开辟了一条新途径，研究这些相同通路在成年脑疾病中可能出现的紊乱。
来源：加州大学圣地亚哥分校(UCSD)
人体最重要的保护特征之一是大脑屏障系统，包括血脑屏障和血-脑脊液(CSF)屏障。这些屏障由高度特化的细胞构成，允许必需营养物质进入，同时排斥可能在血液中循环的危险毒素和病原体。科学家长期以来一直了解这些屏障的功能，但对其在发育过程中如何构建的了解较少。
由加州大学圣地亚哥分校研究人员领导并发表在《细胞》杂志上的新研究发现了一个关键贡献者：衰老细胞。这些通常与衰老和疾病相关的细胞，实际上在发育过程中帮助构建和支持大脑的保护屏障。
研究的核心是对衰老细胞不断演变的理解。传统上，这些细胞被标记为"僵尸"细胞，因为它们不再能够分裂，但也不会完全死亡。衰老细胞随着年龄增长而积累，与组织功能障碍、慢性炎症和认知能力下降相关，使其成为旨在减缓年龄相关衰退的疗法的有吸引力的靶点。
然而，近年来的新研究表明，衰老细胞并不严格与衰老和疾病相关联。研究人员在发育中的小鼠胚胎中发现了暂时出现的衰老细胞，并在肢体和肾脏发育中发挥作用。
其他研究发现，衰老细胞在伤口愈合中有短暂作用，表明这些细胞在某些情况下可能是有益的。这导致了这样一种观点：当衰老是暂时的时，它可能有益，但当它持续存在时，它有害。
生物科学学院助理教授希鲁伊·梅哈雷纳(Hiruy Meharena)实验室的研究表明，衰老细胞在大脑发育中发挥先前未被认识的作用。
研究助理阿什莉·沃森(Ashley Watson)在研究发育中的小鼠大脑时，发现了在两个关键大脑屏障系统形成过程中特定阶段出现的衰老细胞：血脑屏障和血-脑脊液屏障。
"我们发现，这些与衰老相关的状态出现在非常特化的屏障细胞类型中，并在大脑发育的精确时刻出现，这表明它们可能在构建大脑的保护屏障中发挥特化作用，"该研究的第一作者沃森说。
研究人员在研究中使用了多种方法，包括单细胞RNA测序、成像和基因谱系追踪。他们发现三种细胞类型在发育过程中进入衰老状态：血管内皮细胞、脑内常驻巨噬细胞和脉络丛上皮细胞。
这些细胞以不同方式促进大脑保护屏障的形成。在内皮细胞和巨噬细胞中，衰老似乎有助于协调血管模式形成和血脑屏障的形成。在产生脑脊液并形成血-脑脊液屏障的脉络丛中，衰老似乎支持屏障的发育和功能。
研究发现，衰老的血管内皮细胞和脑内常驻巨噬细胞仅在形成血脑屏障的胚胎血管生长和重塑过程中短暂出现。相比之下，脉络丛上皮细胞在发育后很久仍保留衰老特征，并持续存在于成年期。
"这是最出乎意料的发现之一，"梅哈雷纳说。"发育性衰老通常被视为一个短暂的过程。在这里，我们确定了大脑中一群似乎在整个成年期都保持与衰老相关特征的细胞。这项研究表明，衰老可以在大脑中采取许多不同的形式，这取决于细胞类型和发育阶段。"
为了测试这些细胞是否功能重要，研究人员在胚胎发育过程中消除了衰老细胞。缺乏这些细胞的小鼠胚胎在脑屏障形成和液体平衡方面出现异常，表明与衰老相关的细胞对正常大脑发育有贡献。
"最让我们惊讶的是，衰老不是单一状态。它在不同细胞类型中看起来非常不同，并且似乎根据发生的位置和时间发挥不同的功能，"沃森说。"此外，这些细胞并非独立行动。衰老似乎帮助不同类型的细胞协同工作，以构建并在某些情况下维持大脑的保护屏障。"
研究人员目前正在研究衰老及相关过程如何在脑疾病中展开。
关键问题解答：
问：如果衰老细胞对构建大脑是必需的，为什么科学家要使用"senolytic"抗衰老药物杀死它们？
答：这里的关键区别在于时间和持久性。当衰老在发育过程中短暂发生时，这些细胞充当高度协调的信号中心，引导组织生长，然后优雅地退出或被清除。然而，当衰老细胞在老年时病理性积累时，它们无法被清除，导致慢性炎症（衰老相关分泌表型，即SASP），从而降解周围健康组织。抗衰老疗法专门针对这些有毒的、持续存在的成年细胞，而不是有益的、严格控制的胚胎变体。
问：研究人员如何证明这些"僵尸"细胞实际上对健康大脑是必需的？
答：加州大学圣地亚哥分校团队使用巧妙的基因模型，在小鼠胚胎发育过程中选择性地靶向并消除衰老细胞。当这些细胞在妊娠期间被清除时，胚胎出现了严重的结构缺陷，特别是在血脑屏障沿线显示出混乱、畸形的血管，以及脉络丛中严重的液体积聚和压力失衡，这表明这些细胞是功能性必需品，而非被动旁观者。
问：为什么在脉络丛中发现的终身衰老对神经科学家如此令人震惊？
答：直到这篇发表在《细胞》杂志上的论文，发育性衰老一直被普遍归类为严格暂时的、"眨眼即逝"的生物支架——出现以构建器官或肢体，然后永远消失。发现大量脉络丛细胞自豪地将其衰老特征从子宫一直保持到健康成年期，完全重写了衰老的生物学定义，证明细胞可以无限期地保持在这种不分裂状态以支持器官的活跃功能。
编辑说明：
- 本文由神经科学新闻编辑编辑。
- 审查了完整的期刊论文。
- 我们的工作人员添加了额外的背景信息。
关于这项神经科学研究的新闻
作者：马里奥·阿吉莱拉
来源：加州大学圣地亚哥分校(UCSD)
联系人：马里奥·阿吉莱拉 – UCSD
图片：图片由艾拉·马鲁工作室(Ella Maru Studio)提供，由阿什莉·沃森和希鲁伊·梅哈雷纳构思
原始研究：开放获取。
"Persistent and transient senescent cells contribute to brain barrier development" 作者：L. Ashley Watson, Zoe Adelsheim, Mackenzie J. Carter, Grace T. Carter, Karen L. Jimenez-Reyes, Huijie Du, Ziqing Zhu, David B. Berry, Mia C. Paredez, Rania H. Palaniappan, John M. Augustine, and Hiruy S. Meharena。《细胞》
DOI:10.1016/j.cell.2026.05.022
摘要
持久性和暂时性衰老细胞对大脑屏障发育的贡献
血脑屏障(BBB)和血-脑脊液(CSF)屏障的建立需要多种细胞类型之间的精确协调，以保护和滋养大脑。
在此，我们确定了在小鼠中这两个大脑界面表现出不同衰老相关特征的发育编程p21⁺衰老细胞。在脉络丛(ChP)中，上皮细胞采用了一种终身、非炎症性衰老状态，与脑脊液产生和血-脑脊液屏障完整性相关。
相比之下，血管内皮细胞和脑内常驻巨噬细胞在大脑血管化过程中短暂表现出促炎症衰老特征，其相互信号传导与血管生成模式和细胞外基质组装相关。
在中期妊娠期间消除p21⁺细胞会破坏大脑血管模式和脉络丛完整性，导致出血、脑脊液产生受损和脑室塌陷。
这些发现表明，胚胎衰老细胞采用不同的短暂和长寿命状态，支持大脑屏障的形成和稳态，从而重新定义了关于持久性衰老仅作为病理状态的普遍观点。
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