我们随着年龄增长会变得健忘。这常被视为普遍真理，但实际上远非如此：有些人到100岁时依然思维敏锐，而另一些人在中年就开始出现记忆衰退。虽然将年龄相关的认知衰退归咎于大脑衰老和退化（像大脑中任何事物一样，极难治疗）看似合理，但有证据表明，身体其他部位的过程会影响大脑形成记忆的能力。特别是，感知其他器官状态的神经通路可以影响大脑的认知功能。其他研究已经表明，我们的肠道微生物组会影响学习、记忆和行为。但我们尚未理解的是，这些联系是如何工作的——涉及的具体分子、微生物和肠脑通讯——以及我们能否利用这些知识来预防或逆转与年龄相关的记忆丧失。
在我们今天发表在《自然》杂志上的新工作中，我们发现，衰老的胃肠道会产生特定分子，这些分子会减弱一个关键肠脑神经通路的活性，从而导致小鼠与年龄相关的认知衰退。
内感受：我们的大脑如何感知身体内部状态
我们的五种感官——视觉、听觉、味觉、嗅觉和触觉——统称为外感受，它们会随年龄增长而衰退。而我们实验室特别感兴趣的是，内感受：我们的大脑如何下意识地感知外周器官的状态以调节生理过程，这一点人们知之甚少。迷走神经是内感受信息的主要来源，它将心脏、肠道、肺和肝脏等许多重要器官与大脑连接起来。
在这项研究中，我们发现，通过迷走神经进行的肠道到大脑信号传递可以保护小鼠免受与年龄相关的认知衰退。事实上，刺激那些汇入迷走神经的特定肠道感觉神经元，能够恢复老年小鼠年轻的认知功能。因此，这项研究的一个关键发现是，我们的内感受感觉也会随着年龄增长而衰退，类似于外感受感觉（如视力和听力）。但是什么导致了这种衰退？以及，相当于眼镜或助听器来恢复内感受功能的措施又是什么？
细菌与这有什么关系？
我们的肠道微生物组组成——微生物的类型、它们的相对丰度，以及因此在我们肠道中发生的代谢过程类型——会随着年龄增长而变化。为了评估这些变化是否会影响认知衰退，我们使用了几种策略，将老年小鼠的微生物组引入年轻小鼠，并测量它们在认知和记忆任务中的表现。带有老年微生物组的年轻小鼠在这些测试中表现不佳，就像它们的老年小鼠 counterparts 一样。但使用抗生素清除它们的微生物组则逆转了这种效应，使小鼠恢复了年轻的认知功能水平。真正让我们惊讶的是，与拥有正常衰老微生物组的普通小鼠相比，没有微生物组的无菌小鼠表现出认知衰退随年龄增长而减缓。所有这些证据都支持一个观点，即衰老微生物组的某些成分或副产物驱动了记忆丧失的过程。
我们将其缩小到一种可能的细菌元凶——称为戈尔德氏副拟杆菌，尽管我们怀疑其他与年龄相关的微生物也可能有贡献。这种微生物驱动认知衰退过程的关键活动是它产生称为中链脂肪酸（MCFAs）的分子。随着年龄增长，由于像戈尔德氏副拟杆菌这样的生产者数量增加，高水平的MCFAs积累起来，并激活肠道驻留的髓样免疫细胞，产生炎症信号分子。其中一种信号分子——IL-1β——会损害迷走神经感觉神经元的功能。我们的实验使我们能够追踪MCFAs从产生它们的肠道微生物，通过肠道免疫细胞及其分泌的细胞因子，进入感觉神经元，并沿迷走神经向上，进入大脑中形成记忆的海马体。
那么我们能做些什么呢？
令人鼓舞的是，我们的几项实验表明，那些已经经历认知衰退的小鼠可以通过各种干预措施被拯救到更年轻的认知状态。抗生素治疗清除微生物组逆转了认知衰退，尽管这并非长期可行的治疗策略。在一种更具靶向性的方法中，我们使用了一种噬菌体——一种影响戈尔德氏副拟杆菌活性的细菌病毒——并证明它降低了MCFA水平并改善了记忆。
一种更现实的干预措施可能是直接靶向迷走神经本身，以防止或逆转其在老年的功能衰退。我们通过用肠道激素CCK或GLP-1受体激动剂（类似于Ozempic的药物）处理小鼠来刺激迷走神经，两者都逆转了与年龄相关的记忆缺陷。
重要的是，这些发现证明，我们传统上认为是“大脑衰老”的过程，实际上可以由身体其他部位发生的过程控制甚至逆转——包括那些相对容易通过药物或其他现有治疗方法来操控的过程。
未来工作的问题
我们的研究完全是在小鼠身上进行的，这意味着我们尚不知道这个过程是否发生在人类身上。我们正在开展新项目来解决这个问题，并希望其他科学家和临床医生会受到这篇论文的启发，探索其在人类中的潜在相关性。
不过，目前有一些证据表明我们可能走在正确的轨道上。对于严重癫痫患者或中风康复者，一种可能的治疗方法是使用植入式设备进行迷走神经刺激，以传递温和的电脉冲。有趣的是，接受此程序的人报告了认知改善，这暗示了人类迷走神经活动也可以对抗记忆丧失的可能性。
其他生物过程，如慢性炎症或感染，也可能通过类似通路导致迷走神经功能障碍。未来的工作将需要确定刺激迷走神经是否能改善这些患者的认知效果。我们也很感兴趣地想知道，这个过程是否与更严重的年龄相关认知衰退形式有关，例如神经退行性疾病和痴呆症。
来源：
Arc Institute
期刊参考文献：
Cox, T. O., 等 (2026). 肠道内感受功能障碍驱动年龄相关的认知衰退. 《自然》. DOI: 10.1038/s41586-026-10191-6.
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