在“Optimus项目”框架下，美国FDA现已要求肿瘤学申办方利用整体证据评估多个临床相关剂量，并确定能够“不仅最大化药物疗效，同时最大化安全性和耐受性”的剂量。¹ 这一监管演变源于多次因剂量探索不充分而损害药物开发的实际案例。
数十年来，肿瘤学剂量选择依赖于逐步增加治疗强度直至达到最大耐受剂量（MTD），这一范式是为细胞毒性化疗建立的。² 其假设很简单：更高的暴露量带来更强的抗肿瘤活性。然而，在近期的一篇论文中，作者指出这种“越多越好”的逻辑对大多数现代药物（包括靶向疗法、抗体偶联药物和免疫疗法）而言是错误的，因为其中许多药物具有平坦或浅显的剂量-反应曲线以及较宽的治疗指数。
这种对MTD的历史依赖越来越与当代科学和监管期望不相容。² 基于MTD的设计几乎只关注严重毒性，忽视了那些决定患者能否长期坚持治疗以获得益处的慢性、累积性和低级别毒性。这些毒性在临床实践中常常导致剂量减少、治疗中断和停药，很可能也是“Optimus项目”的推动因素之一。
反映这一现实，“Optimus项目”的目标是教育、创新并与药物开发者和患者合作，推动肿瘤学领域建立一种新的剂量探索和优化范式，该范式强调选择能够最大化药物疗效以及安全性和耐受性的一个或多个剂量。¹
证据如何指导剂量选择？
在I期研究确定了一个或多个看似安全且具有药理活性的剂量后，核心问题就变成了哪些剂量应进入III期试验。理想情况下，这一选择应在随机II期试验中评估，其中两个候选剂量可以在近似其预期临床使用条件的条件下进行比较。然而，这些研究通常分别评估疗效和毒性。疗效通过终点（如缓解率或基于进展的指标）汇总，而毒性则通过描述性或不良事件表格报告。
独立评估这些组成部分使得难以确定哪个剂量具有最合适的整体特征。两个剂量可能提供相似的抗肿瘤活性，但在慢性或累积毒性方面差异显著。相反，较高剂量可能在疗效上显示出微弱的数值优势，但同时带来缩短治疗时间、损害长期耐受性并最终降低患者坚持治疗以获益的能力的副作用。这正是“Optimus项目”现在要求申办方在选择进入关键试验的剂量之前要明确的权衡。
在学术文献中，分别评估获益和毒性的局限性已被反复强调。在近期《柳叶刀·肿瘤学》的一篇综述中，Tannock及其同事认为，许多已获批的抗癌方案过于强化，而一旦考虑毒性，低强度替代方案通常能提供“近乎等效”的总体结果。³ 这一结论只有在疗效和损害联合评估而非孤立看待时才能显现。他们明确指出了创新统计方法，如净治疗获益（NTB），作为量化这些多维权衡的手段。同一期刊的另一篇近期文章也提出了类似论点，作者强调最佳药物使用需要将疗效、毒性和治疗负担整合到一个评估中，而不是将每个领域视为独立的练习。⁴ 这些见解共同强化了在选择进入III期的剂量时需要能够捕捉获益与损害完整平衡的分析方法。
净治疗获益（NTB）就是这样一种方法。NTB根据预先设定的、可反映临床优先级的结局层次，汇总了一个剂量比另一个剂量提供更好临床结果的可能性。⁵ 由于它可以在统一指标中考虑疗效和安全性，NTB补充了传统的终点分析，并提供了一种透明的方式来告知和记录随机II期试验中的剂量选择决策。重要的是，NTB有助于综合证明哪个剂量应进入III期所需的整体证据。
这对肿瘤学开发意味着什么？
剂量选择已成为现代肿瘤学开发中一个至关重要的决策。向更审慎、基于证据的剂量选择的转变反映了广泛的共识：仅凭疗效或仅凭安全性无法决定这一选择。FDA的“Optimus项目”明确表示，剂量选择必须反映临床证据的完整谱系，整合获益和损害，而不是依赖孤立的终点汇总。
净治疗获益等创新方法提供了一种实用途径，将多个结果统一为单一、可解释的指标，并与剂量优化中重要的临床权衡保持一致。随着监管期望的不断演变，整合这些多维评估对于选择不仅有效、而且耐受性良好且临床可持续的剂量至关重要。
参考文献
- 美国食品药品监督管理局。Optimus项目。马里兰州银泉：美国食品药品监督管理局。
- Roberts SA, McKee AE, Pazdur R. 整体证据：优化肿瘤药物开发中的剂量选择策略。《临床肿瘤学杂志》2025;43。doi:10.1200/JCO-25-00488。
- Gyawali B, Kesselheim AS. 通过剂量优化改善有效癌症药物的可及性。《柳叶刀·肿瘤学》2024;25。
- Banerjee S 等。确定已获批肿瘤药物的最佳使用。《柳叶刀·肿瘤学》2025;26。
- Buyse M, Verbeeck J, Saad ED, Backer M, Deltuvaite-Thomas A, Molenberghs G 编辑。广义配对比较手册：以患者为中心的分析方法。第1版。佛罗里达州博卡拉顿：CRC Press；2025。
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