蛋白质塑造肿瘤行为。
最近，"暗蛋白质组"的发现表明，我们目前研究蛋白质的方法可能遗漏了蛋白质组的关键部分，这表明此前被忽视的一类蛋白质可能正在影响肿瘤生物学。
"暗蛋白质组指的是从已知编码序列的替代基因组位点或由于RNA错译而产生的未发现和未表征的蛋白质类型集合，"荷兰癌症研究所Oncogenomics部门负责人Reuven Agami教授告诉《Technology Networks》。
研究发现，癌细胞表达来自暗蛋白质组的蛋白质——包括没有相应DNA突变的氨基酸改变蛋白质、源自历史上非编码区域的微蛋白质以及应激诱导的异常蛋白质。
Agami领导着Cancer Grand Challenges团队ILLUMINE，该团队旨在确定这些暗蛋白质组产物的来源、它们如何影响癌细胞行为，以及它们能否用作治疗靶点。
《Technology Networks》与Agami交谈，以了解更多关于ILLUMINE团队的工作、暗蛋白质组如何影响癌症生物学，以及它如何为新疗法的发现提供指导。
暗蛋白质组在癌症研究中的作用
理解暗蛋白质组可能揭示癌症发病机制的新方面。暗蛋白质种类多样且具有独特特性，这既带来挑战也带来机遇。
Agami表示："挑战在于有效识别[这些暗蛋白质]，选择出对癌症特异且被多种肿瘤共享的蛋白质，并设计新的方法用癌症疗法靶向它们。"
微蛋白质
来自非规范开放阅读框的微蛋白质（也称为微型蛋白质、微肽或肽ins）可以调节蛋白质复合物的活性，通过充当关键酶的抑制剂或激活剂来改变细胞功能，并调控mRNA转录本的翻译和选择性剪接。
通过这些作用，一些微蛋白质可能促进肿瘤生长、转移和药物抵抗，而其他微蛋白质可能发挥抗肿瘤作用。
Agami解释说，微蛋白质的小尺寸也使它们能够离开癌细胞，这"可能以我们今天无法预见的方式影响肿瘤微环境中其他细胞的功能。"
错译多肽
错译多肽是在核糖体在翻译过程中掺入错误氨基酸时产生的蛋白质。这些肽与基因编码的突变体不同。例如，当色氨酸耗尽时，蛋白质合成会继续用苯丙氨酸替代，从而产生W>F"替代"肽。
Agami和他的同事发现，W>F替代肽在多种癌症类型中高度丰富，并与增加的致癌信号相关。虽然W>F替代肽可能损害蛋白质活性，但它们也可以改变细胞表面的抗原呈递，导致T细胞识别、激活和癌细胞杀伤。
癌细胞中失调的mRNA翻译信号也可以改变蛋白质产生并创造暗蛋白质，使细胞能够在肿瘤微环境的恶劣条件下存活。这导致在细胞表面形成和呈现新表位——癌症特异性肽——这些新表位可能成为免疫靶向的目标。
"靶向癌症特异性暗蛋白质可以为解决对当前疗法的抵抗提供新方法"——Reuven Agami教授。
逆转录病毒蛋白
古代逆转录病毒感染的残余物固定在人类基因组中。虽然这些基因在健康细胞中通常被沉默，但有证据表明它们可以在癌症中表达。从这些逆转录病毒基因产生的蛋白质构成了暗蛋白质组的一部分。
逆转录病毒蛋白在癌症中的因果作用尚未确立，但研究表明人类内源性逆转录病毒(HERV)-K蛋白与增加的迁移、增殖和癌细胞存活相关。在膀胱癌中观察到通过3'UTR区域的反复突变增加了HERV-W蛋白表达，表明HERV表达可能促进癌症进展。
由于HERV蛋白主要仅存在于癌细胞中，它们是具有吸引力的治疗靶点。
降解的蛋白酶肽
蛋白酶体对底物的降解是细胞功能的关键调节器。蛋白酶体切割形成的肽通常被进一步加工成氨基酸，但这些肽的子集逃避了这一步骤，并在细胞信号传导、抗原呈递和细胞凋亡中发挥关键作用。
由于这些降解肽的多样性，识别和表征它们具有挑战性，因此它们被纳入暗蛋白质组。
在癌细胞中，蛋白酶体活性可能变得功能失调，这支持细胞生长和存活，并导致降解肽的不同景观。
蛋白酶体切割模式的这种改变可以影响抗原多样性并阻碍免疫系统对肿瘤细胞的检测和破坏。
创建暗蛋白质组图谱
在正常和癌细胞中缺乏全面的暗蛋白质组参考目录，阻碍了对癌症暗蛋白质组的理解。
此外，施加在癌细胞上的压力，如接触化疗药物、营养剥夺和代谢压力，可以刺激暗蛋白质的产生。然而，目前对这些机制的了解有限。
因此，ILLUMINE旨在创建癌症暗蛋白质组的图谱，重点关注难以治疗的癌症。
Agami表示："我们将重点关注五种最难治疗的癌症类型，包括胰腺癌、脑癌、卵巢癌、肺癌和白血病。在这些肿瘤类型中，我们将采用多组学方法，并使癌症模型经受癌症诱导的细胞压力，以揭示癌症暗蛋白质。"
随着癌症暗蛋白质组被绘制出来，Agami和他的团队将识别任何有助于暗蛋白质形成的重复事件。从那里，他们计划研究癌症特异性暗蛋白质表达背后的分子机制，并确定与致癌通路的联系。
Agami说，该团队还将"设计筛选以识别可用于癌症治疗的药物"。
他解释说："根据癌症暗蛋白质的类型，靶向它们涉及设计免疫疗法（mRNA疫苗和适应性T细胞疗法）、肽疗法或药物疗法，以在致癌和肿瘤抑制功能的情况下刺激或抑制其表达。"
研究暗蛋白质组的挑战
暗蛋白质组被比作物理学中的暗物质，因为它无法用标准工具直接观察到。暗蛋白质没有实验解析的结构，缺乏结构同源物，也无法通过计算方法预测。
然而，Agami强调，检测暗蛋白质的工具确实存在。"它包括核糖体分析以识别翻译区域、蛋白质组学和免疫肽组学，"他说。
"挑战是识别癌症特异的暗蛋白质和抗原"——Reuven Agami教授。
ILLUMINE项目面临的一个挑战是，一些暗蛋白质可能不是癌症特异的，这意味着它们不能用作治疗靶点。其他暗蛋白质可能仅以非常低的水平表达，使它们难以用于疗法。
改变当前癌症研究范式
来自暗蛋白质组的见解有可能改变现有的癌症研究范式，特别是在药物发现和生物标志物开发方面。
"暗蛋白质的独特特性可能为癌症治疗开辟新途径。"——Reuven Agami教授
Agami解释说："理解暗蛋白质的致癌联系可能会发现可以利用的脆弱性进行药物治疗。"
他还强调，如果我们能够掌握它们的靶向，应激诱导的暗抗原可以提供额外的癌症特异性药物靶点。
此外，Agami指出："某些微蛋白质的表达或应激诱导的错译可以开发为癌症侵袭性和个性化治疗方法的生物标志物。"
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