抗生素耐药性是一个日益严重的全球性问题，科学家们正在努力开发新的抗生素来应对这一挑战。本文探讨了三种新型抗生素候选物（POL7306、Tridecaptin M152-P3 和 SCH79797）如何通过同时破坏细菌外膜并阻断另一个细胞通路，从而减少耐药性的发展。研究发现，这三类抗生素在ESKAPE病原体（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌）中表现出较低的耐药性发展。
研究人员假设，虽然双重靶向是关键，但不足以防止耐药性的发展。只有那些同时破坏膜完整性和阻断另一细胞通路的抗生素才能显示出减少耐药性发展的效果。为了验证这一假设，他们选择了上述三种抗生素进行研究。结果显示，在ESKAPE病原体中，这些抗生素的耐药性进化受到限制，而双重靶向拓扑异构酶的抗生素容易产生耐药性。
研究团队还发现了几种限制耐药性的机制。首先，新突变导致的耐药性增加非常有限，包括影响分子靶点和外排泵的突变。其次，耐药性无法通过基因扩增获得。第三，功能宏基因组学研究表明，人类肠道、土壤和临床微生物群中携带移动耐药性基因的情况较为罕见。最后，研究发现，在有毒暴露下，靶向膜的抗生素可以迅速消灭细菌种群。
研究人员总结说，常见的细菌耐药机制对这些新型抗生素提供的保护非常有限。他们的工作为未来抗生素的开发提供了指导。
研究还表明，耐药性机制在不同的双重靶向渗透剂之间以及与其他主要靶向外膜的肽类抗生素（如多粘菌素B和SPR206）之间的重叠有限。此外，基因扩增对抗生素耐药性的作用在这些新型抗生素中也受到了限制。移动耐药性基因在环境和临床样本中对这些新型抗生素的多样性显著降低，表明通过水平基因转移获得耐药性的机会较小。
研究还发现，双重靶向渗透剂具有强大的杀菌活性，在狭窄剂量范围内疗效迅速提升。其他抗生素，如多粘菌素B和黏菌素，虽然也能有效杀死大部分细菌种群，但也容易被细菌产生耐药性。因此，未来的研究应更详细地探讨抗生素的杀伤效力与耐药性进化之间的关系。
综上所述，脂多糖（LPS）作为抗生素靶点容易产生耐药性。另一种实现膜渗透的方法是结合机械敏感通道MscL，例如SCH79797。MscL是抗菌药物开发的一个有前途的新靶点，因为它对细菌生存至关重要，且在哺乳动物中不存在。此外，SCH79797在治疗过程中未检测到MscL发生突变，这可能是因为其他类似的MscL拮抗剂尚未被充分研究。
本研究探讨了多种抗生素对细菌耐药性进化的影响，揭示了影响抗生素疗效的因素，并提出了未来抗生素开发的潜在方向。然而，还需要进一步的体内实验来增强和验证这些发现。这些有希望的结果表明，未来的治疗应用应关注双重靶向机制，既破坏细菌膜又靶向其他细胞成分。本研究集中在对临床上重要的革兰氏阴性菌有效的抗生素，因此尚需确定类似结论是否适用于针对革兰氏阳性菌感染的抗生素。
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