恩沃利单抗(KN035)是由天境生物(Alphamab Oncology)开发的新型皮下注射PD-L1抑制剂，近日获得美国食品药品监督管理局(FDA)授予的孤儿药认定(Orphan Drug Designation, ODD)，用于治疗胃癌及胃食管结合部癌(GC/GEJ)。这是恩沃利单抗继晚期胆管癌和软组织肉瘤之后获得的第三项FDA孤儿药认定。
胃癌及胃食管结合部癌仍是全球重大健康负担，晚期患者治疗选择有限且预后不佳。仅在美国，2024年预计新发病例26,890例、死亡10,880例，五年总生存率不足40%。虽然氟嘧啶类和铂类为基础的方案构成标准一线治疗，但二线及后续治疗效果有限，中位总生存期通常仅为8-9个月，客观缓解率仅15-25%。
什么是FDA孤儿药认定？
FDA孤儿药认定(ODD)是根据《孤儿药法案》设立的监管项目，旨在鼓励开发针对罕见病（定义为美国患病人数少于20万的疾病）的疗法。在肿瘤学领域，孤儿药认定对推进罕见癌症或高未满足医疗需求的分子定义亚型治疗具有关键作用。获得认定后，申办方可享有以下激励措施以加速临床开发和监管审评：
- 药品获批后享有七年美国市场独占权
- 合格临床试验支出可享受税收抵免
- 免除FDA处方药用户费用
- 有资格进入加速审评通道并获得FDA增强指导
需特别说明的是，孤儿药认定并非药品批准，而是反映FDA认可该疗法在罕见病治疗中的潜在临床价值的研发里程碑。恩沃利单抗获得第三项孤儿药认定，既凸显了胃食管结合部癌领域未满足的医疗需求，也体现了监管机构对其免疫治疗潜力日益增强的信心。
首款皮下注射PD-L1抑制剂
恩沃利单抗是全球首款可皮下注射的PD-L1抑制剂，代表了免疫检查点阻断给药方式的重大创新。与传统静脉注射抗体不同，恩沃利单抗可在约30秒内完成给药，显著提升便利性和患者依从性。这一特性对体弱患者、老年人群及无法耐受静脉输注者尤为重要。
从分子层面看，恩沃利单抗是一种单域抗体Fc融合蛋白，能有效阻断PD-1/PD-L1相互作用，从而恢复抗肿瘤T细胞活性。其分子量约为传统单克隆抗体的一半，可能通过淋巴循环增强组织渗透性和肿瘤可及性。
支持认定的临床证据
FDA授予胃食管结合部癌孤儿药认定的决定，得到了一项晚期疾病II期临床研究的鼓舞性结果支持。该试验显示，恩沃利单抗联合FOLFOX化疗方案实现：
• 客观缓解率(ORR)达60%
• 疾病控制率(DCR)达100%
• 良好的安全性和耐受性
• 无治疗相关死亡或因不良事件导致停药
这些发现与该人群的历史数据相比表现优异，表明恩沃利单抗为基础的治疗方案可能为晚期胃癌及胃食管结合部癌患者带来具有临床意义的获益。
展望
FDA对恩沃利单抗的第三项孤儿药认定，凸显了监管机构对这款新一代患者友好型PD-L1抑制剂的信心日益增强。若后续研究证实其早期疗效信号，恩沃利单抗有望成为差异化免疫治疗选择——尤其在治疗便利性、耐受性和可及性至关重要的场景中。
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