IL-4/IL-13信号通路已成为特应性皮炎（AD）中治疗验证最充分的靶点之一，这主要得益于度普利尤单抗的临床成功。然而，生物制剂需要皮下注射，而唯一获批的口服替代药物——JAK抑制剂——存在显著的安全性问题，限制了其在常规实践中的使用。KT-621是一种由Kymera Therapeutics开发的选择性STAT6蛋白降解剂，正成为可能填补这一空白的新候选药物[1]。
在接受《Dermatology Times》采访时，Kymera Therapeutics首席医学官Jared Gollob医学博士阐述了该项目的原理和早期临床数据。他解释说：“如果你想开发一种能够惠及更多患者的口服疗法，你可能需要靶向细胞内部的某种物质。因此，STAT6一直是大家感兴趣的靶点。”
STAT6是IL-4和IL-13受体信号下游的细胞内转录因子。与抗体在受体水平阻断不同，直接靶向STAT6提供了一条实现口服生物利用度治疗的途径。降解剂技术与传统小分子抑制剂的区别在于其催化机制——药物不是占据活性位点，而是标记STAT6使其被蛋白酶体破坏，从而实现持续、深度的靶点抑制。正如Gollob所说，该药物的机制“使我们能够强效且完全地24/7降解靶点”。
在一项纳入22名中重度AD患者的1b期研究中，每日一次100mg或200mg的KT-621使循环STAT6降低了98%，有时在首次给药后4至8小时内即可实现，且水平在整个28天给药期间保持抑制，停药后3至4天内恢复。湿疹病变的皮肤活检证实STAT6降解率超过94%，与健康志愿者队列中观察到的药效学效应非常一致——Gollob将其描述为“从健康志愿者到患者的非常良好的转化”。
除了药效学读数外，该研究还显示了下游通路的显著抑制。2型炎症生物标志物（包括TARC、Eotaxin-3和与瘙痒最直接相关的细胞因子IL-31）平均下降约55%。通过POEM测量的患者报告疾病负担也在疾病严重程度谱系中得到改善，生物学和临床终点一致地同步变化。
安全性数据令人鼓舞。在28天研究期间未观察到治疗相关不良事件或严重不良事件，非人灵长类动物和大鼠长达9个月的慢性毒理学研究也未发现令人担忧的信号。
该药物目前正在BROADEN-2中进行评估，这是一项200名患者的剂量探索2b期研究，包括16周治疗和52周开放标签扩展。另一项针对中重度嗜酸性粒细胞性哮喘的260名患者2b期研究预计将于2027年获得结果。
商业动机显而易见。正如Gollob所指出的，尽管有治疗方法可用，但在符合条件的患者中，“实际上只有约15%的患者”接受了生物制剂治疗。如果2b期数据证实1b期信号所提示的结果，KT-621可能为估计占85%的目前未接受系统治疗的生物制剂合格患者带来有意义的进步。
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