提升Sox9蛋白质水平可促使星形胶质细胞清除淀粉样斑块并保护记忆。这种自然清理过程可能成为阿尔茨海默病治疗的新方向。
贝勒医学院的研究人员发现了一种大脑中的自然过程，该过程能够在阿尔茨海默病小鼠模型中清除已有的淀粉样斑块，同时有助于保护记忆和思维能力。这一过程依赖于星形胶质细胞——一种星形的支持细胞，可以被引导清除阿尔茨海默病中常见的有毒斑块堆积。当研究团队提高Sox9的水平时（Sox9是一种影响衰老过程中多种星形胶质细胞功能的蛋白质），这些细胞清除淀粉样沉积物的效果显著增强。发表在《自然-神经科学》杂志上的研究结果表明，增强星形胶质细胞的活性可能有助于减缓与神经退行性疾病相关的认知能力下降。
“星形胶质细胞执行多种对大脑正常功能至关重要的任务，包括促进大脑通信和记忆存储。随着大脑衰老，星形胶质细胞会表现出显著的功能变化；然而，这些变化在衰老和神经退行中的作用尚未被完全理解，”第一作者董珠熙博士表示，她进行此项研究时任职于贝勒医学院细胞与基因治疗中心及神经外科系。董博士现为休斯顿德克萨斯大学健康科学中心分子医学研究所神经免疫学与胶质生物学中心助理教授。
聚焦Sox9作为关键调节因子
在此项目中，研究人员致力于理解星形胶质细胞如何随年龄变化，以及这些变化与阿尔茨海默病的关联。他们的研究重点集中在Sox9上，这是一种影响星形胶质细胞衰老过程中广泛基因网络的蛋白质。
“我们调控了Sox9基因的表达，以评估其在维持衰老大脑及阿尔茨海默病模型中星形胶质细胞功能方面的作用，”通讯作者本杰明·德尼恩博士解释道。德尼恩博士是贝勒医学院神经外科系教授、Russell J.和Marian K. Blattner讲席教授、癌症神经科学中心主任、Dan L Duncan综合癌症中心成员，以及德克萨斯儿童医院Jan和Dan Duncan神经学研究所首席研究员。
在症状性阿尔茨海默病模型中测试方法
“我们实验设计的一个重要特点是，我们使用了已经出现认知障碍（如记忆缺陷）并存在脑内淀粉样斑块的阿尔茨海默病小鼠模型，”董珠熙博士说，“我们认为，与那些在斑块形成前就进行实验的其他模型相比，这些模型更能反映许多阿尔茨海默病患者的实际情况。”
在这些模型中，研究人员通过提高或移除Sox9水平，并持续监测小鼠为期六个月的认知表现。在此期间，研究人员测试了动物识别熟悉物体和位置的能力。行为研究完成后，团队检查了大脑以测量斑块积累情况。
Sox9水平升高改善斑块清除与记忆功能
结果显示，降低Sox9水平导致斑块更快堆积、星形胶质细胞结构复杂性降低以及斑块清除能力减弱。而提高Sox9则产生相反效果：增强了细胞活性、支持斑块清除并保护了认知功能。这些保护性益处表明，强有力的星形胶质细胞参与可能有助于减缓与神经退行性疾病相关的认知能力下降。
“我们发现，提高Sox9表达可触发星形胶质细胞吞噬更多淀粉样斑块，如同吸尘器一般将其从大脑中清除，”德尼恩博士表示，“当前大多数治疗聚焦于神经元或试图预防淀粉样斑块形成。本研究表明，增强星形胶质细胞的天然清理能力可能同样重要。”
未来潜力与持续研究需求
董珠熙、德尼恩及其同事指出，仍需进一步研究以了解Sox9在人类大脑中的长期行为。尽管如此，这些结果指向开发疗法的可能性——通过利用星形胶质细胞的天然清洁能力来对抗神经退行性疾病。
贝勒医学院的Sanjana Murali、Wookbong Kwon、Junsung Woo、Eun-Ah Christine Song、Yeunjung Ko、Debo Sardar、Brittney Lozzi、Yi-Ting Cheng、Michael R. Williamson、Teng-Wei Huang、Kaitlyn Sanchez和Joanna Jankowsky也参与了此项工作。
本研究得到了美国国立卫生研究院资助（R35-NS132230、R01-AG071687、R01-CA284455、K01-AG083128、R56-MH133822）。额外资金来自大卫和尤拉·温特曼基金会、美国国立卫生研究院尤妮斯·肯尼迪·施莱弗儿童健康与人类发展研究所（资助号P50HD103555）以及休斯顿卫理公会医院和贝勒医学院提供的共享资源。
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