科学家通过恢复溶酶体功能逆转血液干细胞衰老
西奈山医疗系统 2025年11月24日
西奈山伊坎医学院的研究人员发现了如何通过纠正干细胞溶酶体缺陷来逆转小鼠血液形成干细胞的衰老过程。这项发表在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上的突破性研究指出，溶酶体过度激活和功能障碍是干细胞衰老的关键驱动因素，并表明恢复溶酶体缓慢降解功能可以重振衰老干细胞并增强其再生能力。
溶酶体是专门的结构，作为细胞的回收系统，分解蛋白质、核酸、碳水化合物和脂质。溶酶体积累并降解废物，最终将其回收用于生物合成过程。溶酶体还可以储存营养物质，在需要时释放。溶酶体被认为是调节细胞代谢的关键，包括分解代谢（将复杂分子分解为简单分子）和合成代谢（从简单分子构建复杂分子）。
该研究由通讯作者、西奈山伊坎医学院细胞、发育和再生生物学教授、布莱克家族干细胞研究所成员Saghi Ghaffari医学博士、哲学博士领导，重点关注造血干细胞(HSCs)。这些是骨髓中罕见的长寿细胞，负责生成所有血液和免疫细胞。
随着人们年龄增长，这些细胞变得有缺陷，失去更新和修复血液系统的能力，降低了身体对抗感染的能力，这在老年人中尤为明显。另一个例子是一种称为克隆性造血(clonal hematopoiesis)的状况；这种无症状状况被认为是一种前恶性状态，会增加患血液癌症和其他炎症性疾病的风险。其患病率随年龄显著增加。
根据美国癌症协会的数据，高龄和吸烟是与患任何癌症的相对和绝对五年风险相关的两个最重要的风险因素。根据美国国家癌症研究所最近的监测、流行病学和最终结果报告，癌症诊断的中位年龄为67岁。
Ghaffari博士的团队发现，衰老的造血干细胞中的溶酶体变得过度酸化、耗竭、受损和异常激活，破坏了细胞的代谢和表观遗传稳定性。通过使用单细胞转录组学和严格的功能测定，研究人员发现，使用特定的液泡ATP酶抑制剂抑制这种过度激活可以恢复溶酶体完整性和血液形成干细胞功能。
衰老的干细胞重新开始表现得年轻健康。衰老的干细胞恢复了其再生潜力和移植能力，能够产生更多健康的干细胞和免疫细胞平衡的血液；它们更新了新陈代谢和线粒体功能，改善了表观基因组，减少了炎症，并停止发送可能在体内造成损害的"炎症"信号。
我们的研究表明，血液干细胞的衰老并非不可逆转的命运。衰老的血液干细胞有能力恢复到年轻状态；它们可以反弹。通过减缓溶酶体速度并降低其酸度，干细胞变得更健康，能够更有效地制造新的平衡血液细胞和新的干细胞。通过靶向溶酶体过度活跃，我们能够将衰老的干细胞重置为更年轻、更健康的状态，提高其再生血液和免疫细胞的能力。
Saghi Ghaffari医学博士、哲学博士，西奈山伊坎医学院细胞、发育和再生生物学教授
值得注意的是，使用溶酶体抑制剂对衰老干细胞进行体外(ex vivo)治疗（即从体内取出细胞，在实验室中进行修饰，然后返回体内）使其体内(in vivo)造血能力提高了八倍以上，证明纠正溶酶体功能障碍可以恢复再生潜力。
这种恢复还通过改善线粒体DNA的溶酶体处理并减少cGAS-STING免疫信号通路的激活，抑制了有害的炎症和干扰素驱动的通路，研究人员发现cGAS-STING是干细胞炎症和衰老的关键驱动因素。
这一发现为预防或逆转与年龄相关的血液疾病以及提高老年患者干细胞移植成功率或其基因治疗前的准备条件开辟了新的治疗途径。
Ghaffari博士补充道："溶酶体功能障碍成为干细胞衰老的中心驱动因素。靶向这一通路可能有一天有助于维持老年人健康的血液和免疫系统，改善其用于移植的干细胞，并降低与年龄相关的血液疾病风险，甚至可能对整体衰老产生影响。"
Ghaffari博士的团队目前正在探索衰老干细胞中溶酶体功能障碍如何可能导致白血病干细胞的形成，这可能将正常的干细胞衰老与癌症发展联系起来。
该研究是在巴黎的Imagine研究所、巴黎西岱大学INSERM UMR 1163的Mickaël Ménager博士及其团队合作下进行的。研究得到了美国国立卫生研究院、纽约州干细胞科学、法国国家健康与医学研究院(INERM)和法国国家研究署的资助。
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