科学家在德克萨斯儿童医院邓肯神经学研究所和贝勒医学院发现了一种有希望的新策略，未来可能有助于治疗雷特综合征——一种罕见、主要影响女孩、目前尚无治愈方法的遗传性脑部疾病。图片来源：AI/ScienceDaily.com
德克萨斯儿童医院邓肯神经学研究所和贝勒医学院的研究人员报告了一种有希望的实验性策略，未来可能有助于治疗雷特综合征。他们的研究结果发表在《科学转化医学》期刊上，描述了一种潜在的方法，可以增加该疾病中被破坏的关键脑蛋白的水平。这项工作为目前尚无治愈方法的罕见神经发育疾病带来了早期的希望。
“雷特综合征是一种罕见的遗传性神经发育疾病，通常会在正常生长6至18个月后出现发育倒退，导致运动技能、言语和沟通方面的严重障碍，”通讯作者、邓肯神经学研究所所长、贝勒医学院杰出服务教授及霍华德·休斯医学研究所研究员Huda Zoghbi博士说。“该疾病主要影响女孩；每1万例活产中约有1例。”
MECP2突变如何破坏脑功能
雷特综合征是由MECP2基因的功能丧失突变引起的。该基因在大脑中发挥关键作用，因为它调控许多参与神经过程的基因的活性。当该基因发生改变时，所产生的MeCP2蛋白可能完全缺失或无法正常发挥作用。在某些情况下，突变形式的MeCP2蛋白产量较低，或与DNA结合能力减弱，而DNA结合是其在控制基因活性中发挥作用所必需的。
小鼠模型的实验表明，在特定条件下，雷特综合征的症状是可逆的。当健康的MeCP2蛋白被引入这些动物的大脑时，它们的症状得到改善。研究人员还发现，增加部分功能正常的突变MeCP2蛋白的量，可以改善小鼠的存活率、运动能力和呼吸问题。
“这一点很重要，因为约65%的雷特综合征患者体内存在部分功能正常的MeCP2，要么DNA结合能力下降，要么含量低于正常水平，”第一作者、Zoghbi实验室分子与人类遗传学研究生Harini Tirumala说。“通过使用小鼠模型和雷特综合征患者来源的细胞，我们的研究提供了概念验证，即增加患者体内突变MeCP2的水平可能带来治疗益处。”
理解MECP2蛋白变体
开发调节MeCP2水平的治疗方法颇具挑战性，因为大脑需要该蛋白保持在一个狭窄的范围内。MeCP2过少会导致雷特综合征，而过多则会引起另一种神经疾病——MECP2重复综合征。实现正确的平衡一直是疗法开发的主要障碍。
“我们从先前的研究中知道，大脑通常会产生两种略有不同的MeCP2蛋白版本，分别称为E1和E2，”Zoghbi说。“这些版本来自同一个基因，该基因通过一种方式加工产生E1，另一种方式加工产生E2。”
一个有助于理解这一过程的方法是将该基因想象成构建蛋白质的“配方”。指令包含四个部分：e1、e2、e3和e4。要制造MeCP2 E1蛋白，细胞会组合e1、e3和e4。要制造MeCP2 E2，细胞会包含所有四个部分，这意味着e2片段只出现在E2版本中。大脑同时产生两种蛋白，但E1是更丰富的形式。
“我们还知道，目前没有报告显示雷特综合征患者携带E2蛋白上的突变。只有破坏E1蛋白的突变才会导致该疾病，”Tirumala说。“小鼠研究支持这一观察结果。”
“总之，我们知道MeCP2-E2与MeCP2-E1相比，只在基因中多了一个‘成分’，其含量低于E1，与雷特综合征无关，并且在脑功能中并非必需，”Tirumala说。“这让我们假设，引导脑细胞跳过e2成分，可以促进雷特综合征患者产生更多的MeCP2-E1蛋白，并改善疾病结果。我们在小鼠和雷特综合征患者来源的细胞中测试了这一假设。”
实验中增加MeCP2蛋白
为了验证这一想法，科学家首先从小鼠正常的Mecp2基因中去除了e2片段，并检查这对蛋白水平和神经功能的影响。这一改变显著增加了MeCP2的产量。
“我们很高兴地发现，这种方法使正常小鼠的MeCP2蛋白增加了50%到60%，”Tirumala说。
随后，团队将相同的策略应用于取自雷特综合征患者的细胞，这些患者携带会降低蛋白水平和活性的MECP2突变。通过从突变基因中删除e2成分，研究人员评估了细胞的反应。
“我们兴奋地看到，删除e2成分增强了MeCP2的产量，”Tirumala说。“重要的是，根据突变的严重程度，这些细胞恢复了部分或全部的正常结构、正常电活动以及调节其他基因水平的能力。”
测试可能的治疗途径
研究人员还探索了是否可以使用一种药物来阻断e2片段并提高MeCP2产量。
“我们测试了吗啉代寡核苷酸对小鼠增强MeCP2蛋白产量的价值，”Tirumala说。“吗啉代寡核苷酸是合成的分子，在这种情况下，旨在通过阻止对e2成分的访问来抑制MeCP2-E2蛋白的产生，”Tirumala说。“令人兴奋的是，看到我们的吗啉代寡核苷酸显著增加了小鼠体内的MeCP2蛋白。”
“我们的工作为雷特综合征的治疗方法奠定了基础，并提供了临床前证据，表明增加MeCP2可带来功能改善，”Zoghbi说。“尽管吗啉代寡核苷酸本身因毒性而不可行，但类似的策略，例如已在其他疾病中使用的反义寡核苷酸疗法，未来有可能被开发用于雷特综合征。”
研究作者与资助
该研究的其他贡献者包括Li Wang、Yan Li、Sameer S. Bajikar、Ashley G. Anderson、Wei Wang、Alexander J. Trostle、Mahla Zahabiyon、Aleksandar Bajic、Jean J. Kim、Hu Chen和Zhandong Liu。所有作者在研究期间均隶属于贝勒医学院和邓肯神经学研究所，尽管部分作者目前已转至斯坦福大学、弗吉尼亚大学和德州大学西南医学中心达拉斯分校等机构。
该研究得到了美国国立卫生研究院（资助号5R01NS057819、P30 CA125123和S10OD028591）、霍华德·休斯医学研究所、美国国家神经疾病与中风研究所（资助号F32NS122920）、Henry Engel基金以及尤尼斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所（资助号P50HD103555）的支持。
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